规范使用阿司匹林

1. 规范使用阿司匹林

2. 抗血小板治疗是预防及治疗心脑事件的重要步骤抗血小板治疗是预防及治疗心脑事件的重要步骤 • 阿司匹林 vs. 其他抗血小板药物的不同 • 阿司匹林在中国的应用不足现状 • 规范使用阿司匹林的若干问题

3. 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化血栓形成 斑块破裂 动脉粥样血栓形成心血管疾病共同的病理过程 危险因素（吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、代谢综合症） 血管内皮功能受损 血小板活化聚集 事件/后果 不稳定性心绞痛 心肌梗死 心血管死亡 缺血性卒中/TIA 周围动脉缺血性疾病 ACS Stary HC et al. Circulation. 1995; 92: 1355–74 Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 231–9.

4. 心脑血管事件是全球首要死亡原因 2002年全球因各种原因死亡人数对比（万人） 冠心病 慢性气道阻塞性疾病 卒中 气管、支气管、肺病 HIV/AIDS 下呼吸道感染 高血压心脏病 交通事故 冠心病 糖尿病 暴力 自伤 卒中 结核 468.9万 582.5万 78.3万 133.2万 60岁以上 15-59岁 WHO统计数据, http://www.who.int/en/

5. 心脑血管事件是中国首要死亡原因 2002年中国 • 因心脏病死亡人数为70.3万人 • 因卒中死亡人数为165.3万人 全球第2 全球第1 WHO统计数据, http://www.who.int/en/

6. 血小板在动脉血栓性疾病中起着何种作用呢？

7. Adhesion 1 von Willebrand Factor/GP lb bind Platelets Collagen GP la/lla bind Lipid core Aggregation 3 Activated GP llb/llla Fibrinogen 血栓形成过程中有血小板的激活 Activation 2 Thrombin ADP 5 HT TXA2 Handin RI. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Vol 1. 14th ed. NY, NY: McGraw-Hill; 1998:339-345. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.

8. TxA2 血小板激活通道 凝血酶 ADP 血小板 纤维蛋白结合位点 纤维蛋白原 血小板激活

9. 鉴于血小板的这种作用 抗血小板治疗 在抗动脉硬化及血栓性疾病具 有重要意义

10. 血小板的活化聚集途径及阿司匹林的作用机制 生理性刺激 炎症性刺激 阿司匹林 COX-1酶活化 COX-2酶活化 血小板 TXA2 血管内皮 PGI2 肾脏 PGE2 蛋白酶释放 各种PG合成 炎性介质 血小板活化聚集 炎症反应 Vane, J. R; Nature 367, 215-216 (1994)

11. 阿司匹林抑制血小板聚集，防止血栓形成 作用机制 刺激 细胞膜磷脂 花生四烯酸 环氧化酶 阿司匹林 内过氧化物 PGG2、PGH2 TXA2 PGI2 抑制 促进 血小板活化 血管收缩 平滑肌细胞增生 血管内皮 血小板

12. 心脑血管病的预防策略 WHO指南指出: • 心脑血管病的预防应以所有人群和高危人群相结合的策略 • 简单有效的预防方法，包括联合应用阿司匹林，就可以控制50％的致死或致残率

13. 在无冠心病.心肌梗死患者 阿斯匹林能否作为预防用药? 阿司匹林作为冠心病一级预防证据?

14. 一级预防研究－内科医生健康研究Physicians’ Health Study(PHS) 研究设计 阿司匹林组： n=11,037; 325mg/次, 1次/隔日 22,071名 男性医师 既往无心肌梗死、卒中、TIA病史 随机化分组 安慰剂组：n=11,034; 1次/隔日 试验药物包装 0 随访期 60.2月 研究对象全部为临床医生、用药依从性极高 随访率极高：事件随访率99.7%，死亡随访率100% N Engl J Med 1989,321:129-35

15. 250 200 100 Physicians’ Health Study阿司匹林显著降低健康男性首次心肌梗死危险 首次心肌梗死 44％ 首次致死性心肌梗死 66％ 30 239 26 心肌梗死病例数 致死性心肌梗死病例数 20 139 10 10 安慰剂组 阿司匹林组 安慰剂组 阿司匹林组 P=0.007 P<0.00001 N Engl J Med 1989,321:129-35

16. Physicians’ Health Study小剂量阿司匹林安全性良好 小剂量阿司匹林未增加出血性卒中危险以及 胃肠道不良事件发生率 % 阿司匹林 安慰剂 P=NS 患者比率 N Engl J Med 1989,321:129-35

17. Women’s Health Study 女性健康研究 证明阿司匹林对健康女性心脑血管事件 一级预防有效的里程碑研究 阿司匹林组： n=19934; 100mg/次, 1次/隔日 39876名 健康女性 10年冠心病风险2.5% 研究设计 随机化分组 安慰剂组：n=19942; 1次/隔日 0 随访期 10年 N Engl J Med 2005, 352:1295

18. 阿司匹林 0.02 阿司匹林 安慰剂 安慰剂 0.01 0 0 2 4 6 8 Women’s Health Study 阿司匹林降低健康女性首次心肌梗死和卒中危险 0.03 0.02 主要心血管事件的累计发生率 缺血性卒中的累计发生率 0.01 0 0 2 4 6 8 10 随访时间 (年) 随访时间 (年) 缺血性卒中危险 24% (p=0.009) 心肌梗死或心血管死亡危险 9% (p=0.13) N Engl J Med 2005, 352:1295

19. Women’s Health Study 阿司匹林使老年女性双重获益 首次心脑血管事件危险降低26% (p=0.008) 心肌梗死危险降低 34% (p=0.04) 缺血性卒中危险降低 30% (p=0.05) *年龄>65岁的健康女性 N Engl J Med 2005, 352:1295

20. Women’s Health Study 小剂量阿司匹林安全性良好 小剂量阿司匹林不增加出血性卒中危险和胃肠道不良事件发生率 阿司匹林 安慰剂 % % P=NS P=NS 患者比率 患者比率 出血性卒中 胃肠道不良事件 N Engl J Med 2005, 352:1295

21. 一级预防对象(无心脑血管疾病) 糖尿病 吸烟 高血脂 高血压 缺乏运动 家族史 肥胖 高龄

22. 冠心病患者使用阿斯匹林 作为二级预防能否获益?

23. 阿司匹林心血管事件二级预防研究 ATC荟萃分析 Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients 抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的 随机临床试验协作荟萃分析 Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-86

24. ATC荟萃分析 • 287项研究荟萃分析 • 135,000例—抗血小板治疗与安慰剂比较 • 77,000例 —不同抗血小板治疗方案的比较 BMJ2002;324:71–86

25. 阿司匹林 Vs 安慰剂 ATC荟萃分析阿司匹林显著降低既往心肌梗死患者的血管事件危险 阿司匹林使心脑血管事件危险降低 25% 阿司匹林 安慰剂 P值 <0.001 0.002 0.0006 0.02 校正后的血管事件发生率％ Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-86

26. 阿司匹林 安慰剂 阿司匹林 Vs 安慰剂 ATC荟萃分析阿司匹林显著降低急性心肌梗死患者的血管事件危险 阿司匹林使心脑血管事件危险降低 30% P值 <0.001 0.02 <0.001 <0.001 校正后的血管事件发生率％ Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-86

27. 0 0.5 1.0 1.5 2.0 阿司匹林 Vs 安慰剂 ATC荟萃分析阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益 危险降低％ 危险比（可信区间） 阿司匹林 vs. 对照组 46% 不稳定心绞痛 53% 冠状动脉血运重建 P<0.0001 33% 稳定型心绞痛 37% 总体 有利于阿司匹林 有利于对照组 Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-86

28. 阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 –中国专家共识 急性冠脉综合征 阿司匹林初始剂量150-300mg/d，1-7天后 100mg/d（75-150mg/d）长期应用。 慢性稳定型心绞痛、既往心肌梗死 阿司匹林 100mg/d（75-150 mg/d），长期应用 阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 －2005 中国专家共识

29. 阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 –中国专家共识 择期PCI 建议阿司匹林口服100-300mg/d预处理2-3d 术后阿司匹林100－300 mg/d继续长期服用 冠状动脉旁路移植术 建议术前不必停用阿司匹林，术后24小时开始 口服阿司匹林100mg/d（75-150mg/d），长期服用 阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 －2005 中国专家共识

30. 权威指南推荐阿司匹林100mg长期用于心脑血管疾病一级/二级预防权威指南推荐阿司匹林100mg长期用于心脑血管疾病一级/二级预防 美国糖尿病协会 欧洲动脉粥样硬化协会 欧洲高血压协会 美国医师学会 美国心脏协会 欧洲心脏病协会 冠状动脉疾病以及动脉粥样硬化性血管疾病的患者 均应长期服用阿司匹林100mg/日（75-150mg/日)

31. 如何认识阿司匹林与其他抗血小板药物 在血栓性疾病中的应用

32. 目前抗血小板药物 • COX1抑制剂：阿司匹林 • ADP抑制剂： —抵克力得 —氯吡格雷 • GP IIb/IIIa抑制剂 —阿昔单抗 —依替巴肽 —替罗非班

33. 氯吡格雷 盐酸噻氯匹定 GP IIb/IIIa (纤维蛋白原受体) 阿司匹林 不同抗血小板制剂的作用机制 ADP 双嘧达莫 磷酸二酯酶 ADP ADP GP IIb/IIIa受体阻滞剂 cAMP 胶原凝血酶TXA2 激活 COX TXA2 ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med.1996;101:199-209.

34. 抗栓：阿司匹林 vs. 氯吡格雷 CAPRIE研究 阿司匹林和氯吡格雷的直接对照研究 阿司匹林组：n=9586; 325mg/天+安慰剂, 缺血性卒中、MI 或有症状的动脉粥样硬化性外周动脉疾病患者 随机化分组 氯吡格雷组：n=9599; 75mg/天+安慰剂 0 随访期 36月 CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329–39.

35. CAPRIE研究阿司匹林预防MI效果优于氯吡格雷 CAPRIE研究亚组分析 相对危险降低（％） • 亚组间疗效具有显著差异（p=0.042） • 近80％差异源于PAD（周围动脉疾病） MI P=0.66 卒中 P=0.26 PAD P=0.0028 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 有利于阿司匹林 有利于氯吡格雷 CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329–39.

36. CHARISMA 阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林 预防动脉粥样硬化事件的对照研究 Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events N Engl J Med 2006,354:1

37. CHARISMA 研究目的 • 对于心脑血管事件高危患者和心血管疾病患者 • 长期合并使用阿司匹林与氯吡格雷是否比单用阿司匹林能带来更多益处

38. 阿司匹林75－162mg/d＋氯吡格雷75mg/d；n=7,802; 15603名 45岁或以上 心脑血管事件高危患者* 随机化分组 阿司匹林75－162mg/d，n=7,801; 0 随访期 28月 研究设计 CHARISMA *心脑血管事件高危患者：包括2类人群 一级预防人群: 具有多个动脉粥样硬化危险因素人群， 二级预防人群: 已有冠心病患者，脑血管病患者，症状性外周动脉疾病患者 N Engl J Med 2006,354:1

39. 研究目标 CHARISMA • 主要终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡 • 次要终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡、因 不稳定心绞痛、TIA或血管成型术住院 • 安全性终点：严重出血、中度出血、致命性出 血和颅内出血 N Engl J Med 2006,354:1

40. 主要终点 CHARISMA 阿司匹林组与阿司匹林＋氯吡格雷组比较 主要终点累积发生率（％） 10 P=0.22 8 阿司匹林组 6 阿司匹林＋氯吡格雷组 4 2 0 月 0 6 12 18 24 30 (所有人群) 疗效主要终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡 N Engl J Med 2006,354:1

41. CHARISMA 次要终点 氯吡格雷+阿司匹林组 次要终点事件减少，但出血并发症显著增高 次要终点事件累积发生率（％） 20 血管事件 94例 中重度出血 93例 净获益 ？？ 阿司匹林 15 10 阿司匹林＋氯吡格雷 5 0 0 6 12 18 24 30 疗效次要终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡、因不稳定心绞痛、TIA或血管成型术住院 N Engl J Med 2006,354:1

42. CHARISMA 安全性分析 氯吡格雷组出血并发症显著高于单纯阿司匹林组 安全性终点 RR（95％CI） P值 重度出血1.25(0.97-1.61) 0.09 中度出血1.62(1.27-2.10) <0.001 0 1 2.5 利于氯吡格雷 利于阿司匹林 中度出血：需要输血治疗，但尚未到达重度出血程度 重度出血：致命性出血，颅内出血，或导致血流动力学障碍、需要补充容量、强心或手术治疗的出血

43. CHARISMA 亚组分析 一级预防人群(高危因素亚组) 氯吡格雷+阿司匹林组死亡率显著增高 氯吡格雷组 阿司匹林组 P=0.04 （％） P=0.01 6 5.4 P=0.07 P=0.07 4 3.9 3.8 2 2.2 2.2 2.0 1.2 1.4 0 全因死亡率 心血管死亡率 严重出血率 严重出血率 无症状亚组：因多种心脑血管疾病高危因素入组者，n=3284

44. CHARISMA 亚组分析 二级预防人群(心脑血管疾病亚组) 氯吡格雷+阿司匹林组出血率显著增高 P=0.046 8 氯吡格雷组 （％） 7.9 阿司匹林组 6.9 6 4 P<0.001 P=0.39 2 2.1 1.6 1.3 1.4 0 全因死亡率 严重出血率 中度出血率 有症状亚组：入选时即有确诊的心脑血管疾病患者,n=12153

45. 荟萃分析显示：小剂量阿司匹林安全性最好 • 目的：评估各类抗血小板药的出血风险 • 1988-2002年发表的51个临床试验 Victor L et al. Am. J. Hematol. 75:40–47, 2004.

46. 荟萃分析显示：小剂量阿司匹林安全性最好 出血并发症发生的频率与抗血小板药物种类有关 60％ 50％ 40％ 30％ 20％ 10％ 00％ 出血事件发生率 ASA <100mg 13337 ASA 100- 325mg 43489 双嘧达莫 3304 氯吡格雷 18574 ASA >325mg 1409 口服 GP IIb/IIIa 20529 IV GP IIb/IIIa 22501 患者数 Victor L et al. Am. J. Hematol. 75:40–47, 2004.

47. 阿司匹林 作为防治心脑血管事件的基石 ESC专家共识 建议医生使用通过临床试验证实的有效的低剂 量阿司匹林。 现有证据支持阿司匹林75-100mg/日长期治疗以防高危患者发生严重血管事件。

48. 氯吡格雷 可作为辅助治疗 ESC专家认为 • 氯吡格雷的作用是否优于阿司匹林，在调整因素后统计学上仍具有不确定性，且权威指南并未认同其疗效优于阿司匹林。 • 患有心、脑血管或外周动脉疾病的高危病人，如果对低剂量阿司匹林有禁忌，氯吡格雷是比较合适的替代药物。

49. 双嘧达莫 不建议与阿司匹林联合治疗冠心病 ESC专家认为 缓释双嘧达莫与低剂量阿司匹林合用可以用于 治疗脑缺血事件。 但不建议这种阿司匹林加双嘧达莫联合治疗用于 缺血性心脏病患者。

50. GP IIb/IIIa受体阻滞剂 ESC专家认为 阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班 • 对于未准备行早期血运重建治疗的急性冠脉综合 征患者，GP IIb/IIIa受体阻滞剂治疗的获益风险 比尚不确定。 • 对于行PCI治疗的患者，加入静脉GP IIb/IIIa阻 滞剂有利于降低手术相关的栓塞并发症。