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情報生命科学特別講義 III （ 11 ） RNA 二次構造予測

情報生命科学特別講義 III （ 11 ） RNA 二次構造予測. 阿久津　達也 京都大学　化学研究所 バイオインフォマティクスセンター. 講義予定. 第１回 : 文字列マッチング 第２回：　 文字列データ構造 第３回：　 たたみ込みとハッシュに基づくマッチング 第４回：　 近似文字列マッチング 第５回 ：　 配列アラインメント 第６回：　 配列解析 第７回 ： 　進化系統樹推定 第８回 ： 　木構造の比較：順序木 第９回 ： 　木構造の比較：無順序木 第１０回 ： 　文法圧縮 第１１回 ： RNA 二次構造予測

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情報生命科学特別講義 III （ 11 ） RNA 二次構造予測

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Presentation Transcript

  1. 情報生命科学特別講義III（11） RNA二次構造予測 阿久津　達也 京都大学　化学研究所 バイオインフォマティクスセンター

  2. 講義予定 • 第１回:文字列マッチング • 第２回：　文字列データ構造 • 第３回：　たたみ込みとハッシュに基づくマッチング • 第４回：　近似文字列マッチング • 第５回：　配列アラインメント • 第６回：　配列解析 • 第７回：　進化系統樹推定 • 第８回：　木構造の比較：順序木 • 第９回：　木構造の比較：無順序木 • 第１０回：　文法圧縮 • 第１１回：RNA二次構造予測 • 第１２回：　タンパク質立体構造の予測と比較 • 第１３回：　固定パラメータアルゴリズムと部分k木 • 第１４回：　グラフの比較と列挙 • 第１５回：　まとめ

  3. RNA二次構造予測

  4. RNA二次構造予測 RNA二次構造予測（基本版） 入力： RNA配列 a=a[1]…a[n] 出力： 以下を満たし、スコア Σ(i,j)∈Mμ(a[i],a[j]) が最小となる塩基対 の集合 M={(i,j)|1≤i+1<j≤n,{a[i],a[j]}∈B} • (a[i],a[j]) ,(a[h],a[k]) ∈Mとなる i ≤h ≤j ≤k が存在しない 塩基対 • 塩基対： B={{a,u},{g,c}｝ • スコア関数（最も単純なもの） • μ(a[i],a[j])= -1 if {a[i],a[j]} ∈B • μ(a[i],a[j])=0 otherwise G A C U 二次構造 C C G G A A A A G G U U 二次構造でない スコアが最小でないものも二次構造とよび、最小のものを最適二次構造とよぶこともある {g,u} も塩基対に含まれる場合がある

  5. RNA二次構造の二種類の表現

  6. RNA二次構造の例 RNA配列

  7. Nussinovアルゴリズム

  8. 予測アルゴリズム（Nussinovアルゴリズム） • 入力配列：a=a[1]…a[n] • 動的計画法 初期化 メインループ 最適解（＝ －塩基対の個数）

  9. アルゴリズムの説明 メインループ

  10. Nussinovアルゴリズムの解析 定理： 上記アルゴリズムは O(n3) 時間で最適解を計算 略証： テーブル W(i,j) のサイズはO(n2)。1個のテーブル要素の計算にO(n)時間（最後の行）。

  11. RNA二次構造予測と確率文脈自由文法

  12. RNA二次構造予測と確率文脈自由文法 （１） • 確率文脈自由文法（SCFG）： 導出確率が最大となる構文解析木を計算 ⇒ 確率の代わりにスコアを用いる 文法表現としては X→aYu, X→XYなどではなく、S→aSu, S→SSなどが正式 RNAの場合はスコアは１ではなく、－１に置き換えることが必要

  13. RNA二次構造予測と確率文脈自由文法 （２） • スコア最大（≒確率最大）の構文解析木 ⇔ 最適二次構造 • 実際、NussinovアルゴリズムはCYKアルゴリズム（文脈自由文法の構文解析アルゴリズム）に類似

  14. Valiantアルゴリズムの利用 • [Akutsu: J. Comb. Opt. 1999] [Zakov et al.: Alg. Mol. Biol. 2011]

  15. 二次構造予測の計算量の改良 • 文脈自由文法の構文解析 • 高速行列乗算に基づく Valiant アルゴリズムを用いれば O(nω)時間 • O(nω)は n×nの行列乗算にかかる計算時間 • 高速行列乗算に基づくRNA二次構造予測 • 基本的に Valiant アルゴリズムを適用 • しかし、行列乗算の基本演算を(+,×) から (max,+) に変える必要 • (max,+) の行列演算は、ほんの少し O(n3)より良くなるだけ • O(n3((log log n)/(log n))1/2)時間 [Akutsu: J. Comb. Opt. 1999] • O(n3(log3(logn))/log n)時間 [Zakov et al.: Alg. Mol. Biol. 2011] • SCFGの内側アルゴリズム[Akutsu: J.Comb.Opt. 1999]、外側アルゴリズム[Zakov et al.:Alg. Mol. Boil. 2011]は(+,×)演算で済むので O(nω)時間で可能 • Four-Russian アルゴリズムに基づくRNA二次構造予測 • O(n3/log n)時間 [Frid, Gusfield: Proc. WABI 2009] ω は二十数年ぶりに 2.3737 から 2.3736 へ、さらに、2.327 へ改善された　[Wiliianms: Proc. STOC 2012]

  16. Valiantアルゴリズムの概略（１） • 基本的に分割統治 • W(i,j)=ΣkW(i,k)×W(k+1,j) の計算（青のベクトルと赤の 　　ベクトルの乗算）を 　　高速化 • 行列乗算を適用する 　　ため、複数の W(i,j) 　　の計算をまとめて 　　実行 • 左下三角は計算不要

  17. Valiantアルゴリズムの概略（２） 基本戦略 • 白と黄が計算済みとして、青を計算（青は一部計算済み） • ピンクの部分の行列積を計算後、青と加算（⇒結果は緑） • 緑と黄色からなる行列を作り、再帰計算により青を計算 　　　　　　　　　　　　（左下の白は不要なのですべて０としてOK） 高速 乗算 再帰計算

  18. Valiantアルゴリズムの概略（３） 時間計算量 T2(n)= T2(n/2)+2T3(3n/4)+ T4(n)+ O(n2) T3(n)= M(n/3)+ T2(2n/3)+ O(n2) T4(n)=2M(n/4)+ T2(n/2)+ O(n2) ⇒ T2(n)=4T2(n/2)+4M(n/4)+ O(n2) M(n)はn×n行列の乗算の計算量

  19. Valiantアルゴリズムの概略（４） メインルーチン： 下図のとおり 時間計算量：

  20. 二次構造予測の平均計算時間の改良 [Wexler et al.:J. Comp. Biol. 2007]

  21. 平均計算時間の改良： アイデア • 最悪の時間計算量の O(n3)からの本質的改良は極めて困難 • 高速行列乗算は実用的でない • Nussinovアルゴリズムや他の動的計画法アルゴリズムは平均的にも O(n3) 時間かかる ⇒　平均計算時間の改良 [Wexler et al.:J. Comp. Biol. 2007] • ブランチループの計算がボトルネックとなっていた • Valiant 型のアルゴリズムでは行列乗算により改良 • アイデア： 必要な kのみをチェックすることにより改良

  22. 詳細なエネルギーモデル（１） • W(i,j): 部分配列 a[i..j] に対する最適解 • V(i,j): a[i]とa[j]が塩基対として結合する場合の最適解

  23. 詳細なエネルギーモデル（２） • 前述のモデルを j≧i+4 の場合のみを考えて簡略化 定理： V’(i,j)≧V’(i,k)+W’(k+1,j) がある k (i < k < j)について 　　　　成立すれば、すべての j’>jについて V’(i,j)+W’(j+1,j’) ≧ V’(i,k)+W’(k+1,j’) が成立

  24. 必要な kのみの計算 定理： V’(i,j)≧V’(i,k)+W’(k+1,j) がある k (i < k < j)について 　　　　成立すれば、すべての j’>jについて V’(i,j)+W’(j+1,j’) ≧ V’(i,k)+W’(k+1,j’) が成立 V’(i,j’) の計算においては、V’(i,j)≦V’(i,k)+W’(k+1,j) (i < k < j) が成立する jについて計算すれば良い ( j’>j ) アイデア：塩基対を作ることによりエネルギーが減る場所のみを kの候補とする

  25. アルゴリズム • V’(i,j)<W’(i,j) となる jのみを以降では kの候補として採用 • ψ(n): 長さ nの配列に対する Lの大きさの最大値の期待値 定理： CandidateFold は平均的に O(n2 ψ(n)) 時間で動作 妥当な現実的な仮定（polymer-zeta property）のもとで ψ(n) は定数になることが知られている ⇒ RNA二次構造予測は平均的に O(n2) 時間で実行可能

  26. 単純擬似ノットつき二次構造の予測 [Akutsu: Disc. Appl. Math. 2000]

  27. 擬似ノット 擬似ノット • i ≤h ≤j ≤kを満たす塩基対ペア (a[i],a[j]) ,(a[h],a[k]) ∈M 単純擬似ノット：　下の図に示される擬似ノット（定義は省略） C G A A G U

  28. 単純擬似ノットに対する動的計画法 （１） もとの W(i,j)に加え、３種類のテーブルを用いる • WL(i,j,k): a[i] と a[j] が塩基対をなす場合 • WR(i,j,k): a[j] と a[k] が塩基対をなす場合 • WM(i,j,k): a[i] , a[j], a[k] のどのペアも塩基対をなさない場合

  29. 単純擬似ノットに対する動的計画法（２） WL(i,j,k)計算の説明 より複雑な擬似ノットつき二次構造の予測 • 木接合文法に基づく方法 [Uemura et al.: Theoret. Comp. Sci. 1999] • O(n4) 時間、 O(n5) 時間（再帰的構造を含む場合） • PKNOTSアルゴリズム [Rivas, Eddy: J. Mol. Biol. 1999] • 擬似ノットを組み合わせた構造にも対応、O(n6)時間 • 平面的擬似ノット： NP困難 [Akutsu: Disc. Appl. Math. 2000]

  30. まとめ • RNA二次構造予測 • 動的計画法により O(n3)時間 • Valiant アルゴリズムなどの利用により少しだけ改善 • Polymer-zeta propertyを仮定すると、平均的にO(n2)時間 • 擬似ノットつきRNA二次構造予測 • 計算量は対象とする擬似ノットの複雑さに依存 補足 • Valiantアルゴリズムは、RNAアラインメント・構造同時予測問題や結合RNA二次構造予測問題にも適用可 [Zakov et al.: Alg. Mol. Biol. 2011] • 擬似ノットなしRNA二次構造予測の O(n3-ε)時間アルゴリズムの開発は研究課題

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