AKCİĞERE METASTAZ YAPAN TÜMÖRLERE KLİNİK YAKLAŞIM

1. AKCİĞERE METASTAZ YAPAN TÜMÖRLERE KLİNİK YAKLAŞIM Prof.Dr.Bahar KURT Abant İzzet Baysal Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD,Bolu

3. Erken tanı, cerrahi teknikler, genel hasta bakımı, lokal ve sistemik tedavilerdeki gelişmelere rağmen kanserden ölümlerin çoğu, konvansiyonel tedavilere dirençli olan metastazlara bağlı oluşmaktadır.

4. Metastazların sıklığı ve sayısı primer tümörün süresi ve biyolojik davranışına göre değişir. • Pulmoner metastaz varlığı primer hastalığın seyrini etkilemeyebilir.

5. 1965’ den önce pulmoner metastazlı hastaların 6 aylık sağ kalımı yaklaşık %50 • Günümüzde pulmoner metastazlı hastaların 5 yıllık sağ kalımı yaklaşık %30

6. Otopsi çalışmaları akciğer metastazlarının klinik önemini abartılı algılamamıza neden olur. • Otopsi çalışmalarında, kanser nedeniyle kaybedilen hastaların yaklaşık %20-50 ‘sinde akciğer metastazı • Bunların bir bölümünde metastaz sadece akciğerlere sınırlı (sarkom, renal cell ca ve baş-boyun kanseri vb) • Bazı tümörler birden fazla organa metastaza eğilimli(meme,melanom,kolorektal vb)

7. Pulmoner metastazlar senkron veya metakron olabilir. • Baş boyun kanserlerinde(squamoz cell ca SCC) pulmoner metastaz görülme sıklığı % 66 Senkron tümör tanısı % 4.5 Metakron tümör tanısı %95.5 .Bu hastalarda 2.primer akciğer squamoz cell karsinom (SCC) gelişme riski çok yüksektir . Genetik analiz bu ayırımda yetersiz • SCC hikayesi olan bir hastada primer/ metastaz ayırt etmede kriterler(en az 2 kriter olmalı) ;primer tümörün ileri evre olması,periferik lokaizasyon,akciğerde multipl lezyonlar ve DFI (hastalıksız interval) < 36 ay Annals of Surgical Oncology 2008;15(10):2915-26.

8. AKCİĞERE EN SIK METASTAZ YAPAN TÜMÖRLER • Mesane ca • Meme ca • Akciğer ca • Kolon ca • Nöroblastoma • Prostat ca • Sarkomlar • Wilm’s tümörü • Baş-boyun kanserleri • Herhangi bir tümör de akciğere metastaz yapabilir..

9. Primermalign bir tümörün akciğere olan metastazları • Diğer sistemik metastazlar içinde özel bir yer tutar • Diğer organ metastazlarına göre cerrahi tedavi yöntemlerine daha yatkın bir klinik davranış sergiler • Akciğerlere olan sınırlı metastazlara tedavi edilemez gözüyle bakılmamaktadır.

10. Akciğer metastazları nasıl oluşur? Tümör embolizasyonu • Hematojen yayım • Lenfatik yayılım • İntrabronşiyal yayılım • Komşuluk yoluyla

11. Pulmoner Metastazların Biyolojik Davranışı • Tümöre özgü faktörler • Angiogenez • Endotele adhezyon • Proteaz üretimi • Medyatör/immün faktörler • Organa ve kişiye özgü faktörler • Permissif faktörler • Defansif faktörler • Tümör hücresi adhezyonu,invazyonu ve büyümesi

12. Tümörün biyolojik yapısı ile organizmanın buna karşı oluşturduğu direnç, yayılımın şeklini, metastazın yerleşim yeri ve genişliğini belirler.

13. İNVAZYON ve METASTAZ BİYOLOJİSİ Metastatik olay 2 basamakta incelenir. • 1) Ekstraselüler matriks invazyonu • 2) Vasküler yayılım ve tümör hücresinin göçü.

14. VASKÜLER YAYILIM • Dolaşımda tm hücreleri kümeler halinde agregat yapar, • Platelet-tümör adezyonu yayılımı artırır. • Tm embolisinin ekstravazasyonu endotele invazyon ile ilişkilidir. • Bazal membran yıkımı

17. Prognostic indeks expression of Cyclin-D1,cerB-2 ve VEGF ;metastases vs corresponding primary cancers and metastatic vs non-metastatic adenocarcinomas. • 52 Adenokanserli hasta ,operasyon materyelinde immünhistokimyasal ve morfometrik analiz • Cyclin-D1,cerB-2 ve VEGF ekspresyonu (prognostik indeks) metastatik kanserlerde sağkalımın önemli belirteci • Metastatik ve non-metastatik tümörlerde farklı hücre profilleri kanserlerin invaziv ve non-invaziv davranışlarını sergilemede etkili • Prognostik indeks yüksekliği cerrahi operasyon sonrası adjuvan kemeoterapi için rehber oluşturabilir. Histol Histopathol 2008Aug;23(8):987-93.

18. Hematojen yayılım • Neovaskülarizasyon • Primer organda vasküler invazyon • Venöz sisteme invazyon • Mikroembolizasyon ile pulmoner kapillerlere ulaşma • Pulmoner kapiller endotele yapışma ve invazyon

19. Malign tümörlerin çoğunda, neoplastik hücreler hemen yakınlarındaki efferent dolaşıma karışır ve karıştıkları ilk kapiller yatakta tutulurlar. • Venöz drenajı portal sisteme olanlar hariç, diğer tüm yapıların primer tümörlerinde bu ilk kapiller yatak akciğerlerde bulunur.

20. Pulmoner metastazlar çoğunlukla multipl, bilateral ve periferik yerleşimli(otopside % 82-92 periferik yerleşim)

21. En sık hematojen yayılım yapan tümörler • Sarkomlar • Renal hücreli ca • Gestasyonel trofoblastik tümörler • Tiroid ca • Meme ca • Akciğer ca

22. LENFOJEN YAYILIM • Primer tümör vasküler invazyona benzer şekilde lenfatik kanalları tutar. • Primer lezyona yakın tutulmuş lenf bezlerinden büyük lenfatik kanallara geçen tümör hücreleri • Torasik duktus • SVC • Pulmoner vasküler yatak

23. En sık lenfojen yayılım yapan tümörler • Germ hücreli tümörler • Testiküler karsinom • Meme ca • Lenfomalar • Akciğer ca • Adenokanserler • Mide,kolon,pankreas • Prostat

24. Yaygın mediastinal ya da hiler nodal tutulumda tümör hücrelerinin pulmoner lenfatik kanallara retrograd yayılımı (lenfanjitik yayılım) • Lenfatik dolaşım ile akciğere yayılan tümör hücreleri, çok farklı alanlarda yerleşim gösterebilir • Meme kanserindeki lenfanjitik yayılımda olduğu gibi tüm akciğeri diffüz olarak tutabilir

25. ENDOBRONŞİYAL METASTAZ YAPAN TÜMÖRLER (EBM) Solid tümörlerin otopsi serilerinde %2 sıklıkta EBM Meme % 36.5 • Kolorektal %15 • Uterus %15 • Renal cell ca %9.5 • Melanom %5 • Mesane %4 Histopatolojik konfirmasyon mutlaka yapılmalı Lung Cancer 2000;28:163-70.

26. Dİrektİnvazyon • Göğüs duvarı tümörleri • Yumuşak doku sarkomları • Primer mediastinal tümörler • Timoma • Lenfoma • Germ hücreli tümörler • Mediasten içindeki organ tümörleri • Özefagus tümörleri • Abdominal organ tümörleri • Gastrik kardia tümörü • Karaciğer tümörleri • Diyafragma tümörleri • Retroperiton tümörleri • Sarkomlar

27. Semptomlar • Öykü, fizik muayene ve sigara alışkanlığının bilinmesi esastır. • Solunumsal semptomlar pulmoner metastazlı hastaların <% 25 • Pulmoner metastazların geç dönemine kadar semptom olmayabilir. Erken tanıda semptomların etkisi olmaz.

28. Semptomlar • Havayolu mukozası tutulumu * (bronşial metastaz) • Hemoptizi • Öksürük • Wheezing ve stridor • Nefes darlığı • Obstrüktif pnömoni • Lober ya da segmental atelektazi * Hekimlerin solunumsal semptomlara duyarlı olmaları gerekir ,bu tür hastalarda FOB standart bir yöntem olmadığı için EBM gözden kaçabilir.

29. Semptomlar • Pulmoner parankimal metastaz • Lenfojen ya da hematojen • Sıklıkla asemptomatik • Lenfanjitik tutulumda belirgin nefes darlığı • İleri evrede ve/veya plevral tutulumda • Göğüste sıkışma hissi • Nefes darlığı • Öksürük • Yan ağrısı

30. Semptomlar • Mediastenden direk yayılım • Göğüste baskı hissi ya da sıkışma • Ses kısıklığı (inf. laringeal sinir tutulumu) • Yüzde ya da üst ekstremitede ödem • SVC basısına bağlı plethore • Havayolu basısına bağlı stridor • Özefagus basısına bağlı disfaji • Perikardiyal tutuluma bağlı göğüs ağrısı ya da hipotansiyon

31. FİzİkMuayene • Pulmoner metastaz varlığı bazen primer tümöre yöneltir. • Lenfadenopati varlığı • Periferik kitle • Pulmoner metastaz şüphesi • Rektal muayene • Pelvik muayene • Meme muayenesi

32. TanI-Radyolojİkdeğerlendİrme • Akciğer metastazlarının araştırılması için öncelikle rutin göğüs grafileri çekilir. • Plevral sıvı • Parankimal lezyonlar (kalsifikasyon,kavitasyon,nodül) • Obstrüktif pnömoni • Lober ya da segmental kollaps • Hiler ya da mediastinal adenopati(melanom,seminom ve meme kanserinde daha sık) • Lenfanjitik yayılım (özellikle alt loblarda septal çizgiler) • Pnömotoraks

33. Direk grafide multipl pulmoner nodüller ya da lenfanjitik görünüm varlığı • %70-80 metastatik tümör • Ayırıcı tanı şart • Bilinen kanser tanısına rağmen diğer nedenler ekarte edilmeli(% 15 ‘i benign) • İmmünsupresyon • Lenfanjitik yayılım ayırıcı tanısı yapılmalı • KKY • İnterstisyel inflamatuvar patolojiler

34. Solİterpulmonernodül-AyIrIcI tanI Bilinen ekstra torasik malignite olsa bile hemen metastaz kabul edilmez sigara gibi genel risk faktörünün akciğer kanserine de sebep olabileceği unutulmamalı. • Primer tümör sarkom veya melanom ise; muhtemel metastaz • Primer tümör baş- boyun veya meme ca ise; ikinci primer akciğer • Primer tümör GİS veya genitoüriner kaynaklı ise; primer veya sekonder karsinom ihtimali eşit • Oncology 1996;10:649-59. Curr Opin Pulm Med 2000;6:356-63.

35. MUltİplpulmonernodüller-AyIrIcI tanI • Malign nedenler • Bilinen primer tümörden metastaz • Yeni primer tümör, solid tümör • Yeni primer tümör, lenfoma ya da lenfoproliferatif • Benign nedenler • İnfeksiyöz granulomalar • Piyojenik abseler • Parazitik hastalık • Arteriovenöz malformasyonlar • Wegener granülomatozu • Romatoid nodüller • Sarkoidoz • Benign tümörler • Fırsatçı infeksiyonlar

36. TANI-RADYOLOJİK DEĞERLENDİRME • BİLGİSAYARLI TOMOGRAFİ • Metastatik lezyonların değerlendirilmesinde, göğüs grafilerine göre daha duyarlı ,özgüllüğü daha az • Benign- malign ayırımı,adenopatiler veya ilave nodüller,lokalizasyonu ,yayılımı ve teşhis ve tedavi stratejileri • Metastazın rezeksiyonu için belirli anatomik dayanak sağlar

37. TANI-RADYOLOJİK DEĞERLENDİRME • Spiral BT solunum hareketleri ve kardiyak pulzasyonun etkisi ile yanılma ihtimallerini ortadan kaldırdığı için standart bir yöntem olarak günümüzde BT nin yerini almıştır. • Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi ile 2-3 mm çapındaki lezyonlar belirlenebilir(özgüllük % 60-90). Pulmoner metastaz tarama ve izlemde rutin kullanımı önerilir • Lenfanjitik yayılım metastaz olabilir ancak bunların çoğu enfeksiyon ya da granülom • Hastanın yaşı, malignite öyküsü ve önceki tedavisi göz önüne alınarak akciğer metastazı tanısı konabilir.

38. TANI-RADYOLOJİK DEĞERLENDİRME MANYETİK REZONANS GÖRÜNTÜLEME • Pulmoner metastazları rutin değerlendirmede Spiral BT ye üstünlüğü yok. • Yumuşak doku yapılarının kontrastı,iyonizan ışın içermemesi avantajları • Sagittal ve koronal görüntüleri vasküler yapı ,mediasten invazyonu, göğüs duvarı ve brakiyal pleksus değerlendirmede kısmen yardımcı

39. TANI-RADYOLOJİK DEĞERLENDİRME Tüm vücut 18F-florodeoksiglukoz pozitron emisyon tomografi (FDG-PET) Kullanımı son yıllarda giderek artmakta • Daha önceki grafilerin olmadığı toraks BT de şüpheli pulmoner nodüllerde • Mediastinal lenf nodlarına metastaz şüphesi • Akciğere metastaz yapmış ekstratorasik primeri bilinmeyen tümörlerde • Özellikle yumuşak doku tümörlerinde tedavi sonrası pulmoner metastaz araştırılmasında • İnce iğne aspirasyon biyopsisinde(FNA) pnömotoraks riski nedeniyle non-invaziv olarak pulmoner nodülün malign-benign ayırımı için PET/BT den yararlanılabilir • <1cm veya aktif inflamatuar /infektif lezyonlarda yanlış tanı PET/BT ekstratorasik metastazlar veya rekürrenslerde kullanımı uygun.

40. DİğerGörüntüleme Yöntemlerİ • İodine 131 sintigrafisi • SPECT(single photon emission computed tomography) • Ventilasyon perfüzyon sintigrafisi

41. TANISAL YÖNTEMLER • Yüksek riskli hastalarda, soliter lezyonlarda transtorasik ince iğne yada video- assisted torakoskopik cerrahi (VATS) ile tanı ve evreleme yapılabilir. • Endobronşial tutulum bulguları var ise periferik lezyonlarda çok etkin olmamakla beraber fleksibl fiberoptik bronkoskopi ile doku tanısı,lenfanjitik yayılımda transbronşial biyopsi ve BAL

42. TANISAL YÖNTEMLER • Akciğere lenfanjitik yayılım sonucu diffüz infiltratif görünüm oluşturmuş kanserlerde de enfeksiyonu dışlayabilmek için akciğer biyopsisi • Özellikle subplevral lokalizasyonlu ve birden fazla nodüllerde (2-3 mm lik dahil) torakotomi sırasında intraoperatif manuel palpasyon altın standart

43. YENİ GELİŞMELER-Görüntüleme teknikleri • Single veya multiple monoklonal antikorlar radyonüklidlerle kombinasyonları • İndium 111 ile işaretli görüntüleme; prostat kanseri • İndium111-antiTAG-72 ;kolorektal ve over metastazları • 3-Dimensional reconstruction (sanal bronkoskopi)

44. A survey of currentpracticeamongstmembers of theEuropeanSociety of ThoracicSurgeons • Kasım 2006-Ocak 2007 • Anket sorularını yanıtlayan Göğüs Cerrahı sayısı 146 • % 52.1 ‘i pulmoner metastezektomi kararını mültidipliner toplantıda vermişler • Tanı ve tedavi kararı için % 49’u konvansiyonel BT,% 51 ‘i spiral BT istemişler • Preoperatif PET/BT yi ise %44.5’i genellikle %29.5 ‘u bazen %26’ sı nadiren/ hiç • Tümör belirteçlerini (alfa feto protein, CEA vb) primer tümör histolojine göre % 33.6 sı sistematik olarak ,% 30.8’i ise genellikle kullanmışlar • Post op takiplerini % 22.6 ‘sı daima kendilerinin yaptıklarını,%29.5 zaman zaman kendilerinin , kalanı ise hastalarını medikal onkolojiye refere etmişler J Thorac Oncol 2008;3:1257-66

45. A survey of current practice amongst members of the European Society of Thoracic Surgeons (ESTS) • Post operatif takiplerde konvansiyonel / spiral BT kullanımı %100 • PET/BT’ nin kullanımı % 36.4 • Tümör belirteçlerinin kullanımı % 68.2 • BT ile takip aralıkları 6-12 ay J Thorac Oncol 2008;3:1257-66

46. 108 kolorektal kanserli hasta ,küratif rezeksiyon sonrası ,mültidisipliner takip • Hastaların minumum takip süresi 3 yıl • Ortalama 6 aylık aralarla periyodik muayene,Akciğer grafisi,tümör belirteçleri ve batın USG, postop 1 -3-5.yıl larda kolonoskopi Acta Chir Belg 2008 ;108(1):88-92.

47. MESAJLAR Pulmoner metastazların mekanizmalarının daha iyi anlaşılması Genetik harita,biyolojik belirteçler ve görüntüleme tekniklerinin gelişmesi(PET/BT) Hücrelerin malin transformasyonunun gelişmesi hatta lokal yada metastatik hastalık olmasına yol açan çevresel ve genetik etkileşimlerin üstesinden gelebilmek

48. MESAJLAR Ayrıca konak-tümör ilişkisinin daha detaylı ortaya konması ile birlikte yeni tedavi hedefleri olarak terapötik tedaviden önleyici tedaviye geçişe odaklanma Pulmoner metastazlara yaklaşımda içlerinde göğüs hastalıkları, onkoloji, göğüs cerrahisi ve radyoloji uzmanlarının bulunduğu mültidisipliner yaklaşım