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引 言

引 言. 免疫应答过程涉及多种免疫细胞间的相互作用，而这些作用是由可溶性分子和细胞膜分子所介导。 介导免疫细胞间信息交流的可溶性分子主要是 细胞因子。 介导免疫细胞相互接触、相互作用的膜分子包括 白细胞分化抗原、黏附分子、 MHC 分子、 TCR 、 BCR 等。. 第六章 细胞因子. cytokine. 免疫学教研室 王启辉. 主 要 内 容. 概念 分类 与命名 细胞因子受体 共同特征 生物学功能 细胞因子与临床. 一、概念 细胞因子（ cytokine, CK ）

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Presentation Transcript

  1. 引 言 • 免疫应答过程涉及多种免疫细胞间的相互作用，而这些作用是由可溶性分子和细胞膜分子所介导。 • 介导免疫细胞间信息交流的可溶性分子主要是细胞因子。 • 介导免疫细胞相互接触、相互作用的膜分子包括白细胞分化抗原、黏附分子、MHC分子、TCR、BCR等。

  2. 第六章 细胞因子 cytokine 免疫学教研室 王启辉

  3. 主 要 内 容 • 概念 • 分类与命名 • 细胞因子受体 • 共同特征 • 生物学功能 • 细胞因子与临床

  4. 一、概念 细胞因子（cytokine, CK） 是由多种细胞，特别是活化的免疫细胞分泌的、介导细胞与细胞之间相互作用、具有多种生物学功能的小分子蛋白的统称。 二、来源 广泛。主要由免疫细胞，尤其是激活的淋巴细胞和单核-巨噬细胞产生。

  5. 三、分类和命名 按其来源可分为 淋巴因子（lymphokine）和单核因子(monokine) 按其主要生物学功能分类 1. 白细胞介素（interleukin, IL) 2. 干扰素（interferon, IFN） 3. 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF） 4. 集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF） 5. 生长因子（growth factor, GF） 6. 趋化因子（chemokine） 参考附录1 P203

  6. 1.白细胞介素（interleukin, IL) 因来源于白细胞，参与白细胞之间的信息交流而得名。迄今已发现IL-1~IL-35。

  7. 2. 干扰素（interferon, IFN） • 因具有干扰病毒复制的作用而得名。 • 分类：分为IFN-α、IFN-β、 IFN-γ三类。 Ⅰ型IFN：IFN-α、IFN-β，主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染细胞产生。 Ⅱ型IFN：IFN-γ，主要由活化T细胞、NK细胞产生。 • 抗病毒 抗肿瘤 免疫调节

  8. Actions of type I (, ) interferons

  9. Actions of interferon-

  10. 干扰素的种类与来源 • 种类 产生细胞 α-干扰素 单核吞噬细胞 I型干扰素 β-干扰素 成纤维细胞 γ-干扰素 活化T、NK细胞 Ⅱ型干扰素

  11. 3. 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF） 因在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名 TNF-：主要由单核巨噬细胞产生。 TNF-：主要由淋巴细胞产生，又称淋巴毒素。

  12. 4.集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF） 是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。包括：M-CSF、G-CSF、MG-CSF、 SCF、EOP等

  13. Roles of cytokines in hemopoiesis

  14. 5.生长因子（growth factor, GF） 是一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子。如TGF-、NGF、EGF、PDGF、VEGF等 • Transforming growth factor-β, (TGF-β） • 促进成纤维细胞 生长和伤口愈合 • 抑制多种免疫细胞生长及功能

  15. 6. 趋化因子(chemokine) 趋化性细胞因子(chemoattractant cytokine) 是一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族。 分类: CXC亚家族：如IL-8，对中性粒细胞有强大趋化和激活作用； C-C亚家族：如MCP-1，可趋化单核细胞； C 亚家族： 以淋巴细胞趋化蛋白为代表，对淋巴细胞有趋化作用。 CX3C亚家族：以franctalkine为代表，对T细胞、单核细胞有趋化作用。

  16. Chemotaxis 趋化作用

  17. 四、细胞因子受体（cytokine receptor, CKR） • CK必须通过与特异性受体结合而发挥作用； • CKR与CK高亲和力结合微量CK可产生显效； • 某些CKR自膜脱落形成可溶性CKR 竞争性拮抗CK作用； • CKR分类: P.50-P.51 • CKR公有亚基：信号转导亚单位常为多种细胞的公有链，使细胞因子的效应具有重叠性。

  18. Abasic model for cytokine action

  19. 可溶性细胞因子受体

  20. Structure of the IL-2 and IL-4 receptors Common and private chain

  21. 五、细胞因子作用的共同特点 1. CK作用的多样性 2. CK作用的高效性 3. CK作用的局部性 4. CK作用的短暂性 5. CK作用的复杂性 ①交叉性; ②双向性; ③网络性： ④抑制性调节:

  22. 细胞因子作用的共同特性 • 1、作用的多样性

  23. 2、作用的高效性 CK通过CK受体发挥效应，微量高效

  24. 3、作用的局部性 自分泌 旁分泌 内分泌

  25. Properties of cytokines

  26. 4、作用的短暂性 通常并非预先合成。

  27. 5、作用的复杂性 几种不同的细胞因子也对可同一种靶细胞发生作用，产生相同或相似的生物学效应 重叠性 一种细胞因子可显示相反的生物学作用 细胞因子间可互相影响 双向性 网络性 抑制性调节

  28. 重叠性

  29. 双向性

  30. 协同 IL-3 Stem cell IL-11

  31. CK调节网络

  32. Properties of cytokines (b)

  33. 六、细胞因子的生物学作用 1.参与免疫细胞的分化和发育 2.参与免疫应答和免疫调节免疫应答 • 3.介导天然免疫和炎症反应 • 促炎细胞因子:TNF、IL-1、IL-6、IFN-γ、趋化因子 4.其他：造血、血管生成、致痛等。

  34. 第三节 细胞因子与临床 • 一、细胞因子与疾病的发生 • 内毒素性休克 • 淋巴样及髓样肿瘤 • 免疫相关疾病：移植、免疫缺陷、超敏反应、自身免疫病 • 二、细胞因子与疾病的治疗 • 补充疗法 • 拮抗疗法

  35. ② 细胞因子的临床应用(Clinical use of cytokines)

  36. 名称 适应症 IFNα 白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌症、AIDS IFNγ 慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎 G-CSF 自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、 AIDS、白血病、再生障碍性贫血 GM-CSF 自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、 AIDS、再生障碍性贫血、 Epo 慢性肾衰导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血 IL-2 癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂 IFNβ 多发性硬化症 IL-11 放化疗所致血小板减少症 干细胞因子(SCF) 与G-CSF联合应用于外周血干细胞移植 EGF 外用药治疗烧伤、溃疡 bFGF 外用药治疗烧伤、外周神经炎 已批准上市的细胞因子基因工程药物

  37. 正进行临床试验的细胞因子基因工程药物 细胞因子名称 适应症 公司 Immunex，Schering-Plough IL-10 炎症,银屑病,Crohn’s 病,类风湿关节炎 IL-12 肿瘤，HIV感染，I型变态反应 GI Tpo 血小板减少症 GI，沈阳三生 TNF变异体 肿瘤 国内多家企业 Flt3/flk3 Ligand(FL) 肿瘤 Immunex Myeloid Progenitor Inhibitory Factor-1 (MPIF-1) HGS 肿瘤大剂量化疗 TGF- 慢性皮肤溃疡，多发性硬化症 Genzyme 促进烧伤、慢性溃疡的伤口愈合；抗癌药物引起的粘膜损伤；炎症性肠道疾病 Keratinocyte Growth Factor-2 (KGF-2) HGS MIP-1变异体 肿瘤化疗的骨髓保护作用 British Biotech OPG（osteoprotegerin） 骨质疏松 Amgen Mulitkine（白细胞产生的细胞因子混合制剂） 转移性肿瘤 CEL-SCI 免疫缺陷 HGS B细胞刺激因子（BlyS）

  38. 进入临床实验的细胞因子抑制剂 名称 公司 适应症 临床阶段 可溶性IL-1受体 (干粉吸入剂) Immunex 哮喘 I/II期 可溶性IL-1受体 （注射剂） 急性髓样白血病 I期 IL-1受体拮抗剂 Amegen 败血性休克(试验中止),类风湿关节炎 完成III期 可溶性IL-4受体 Immunex 哮喘 I/II期 抗IL-4人源化抗体 SmithKline 哮喘 I/II期 抗IL-5人源化抗体 SmithKline 哮喘 II期 可溶性TNF受体II-Fc融合蛋白 Immunex 类风湿关节炎，慢性心衰 上市，I期 可溶性TNF受体I-Fc融合蛋白 Hoffmann-La Roch 休克,类风湿关节炎,多发性硬化症 II/III期 Centocor Crohn's Disease 上市 抗TNF单抗 （infliximab） Genentech 乳腺癌转移 上市 人源化抗HER2 (EGFR2)单抗 DAB389-IL-2 (IL-2免疫毒素) Seragen 上市  I/II期 T细胞淋巴瘤, I型糖尿病,严重类风湿关节炎,牛皮癣,HIV感染

  39. DAB389-EGF Seragen 肿瘤 I/II期 人源化抗VEGF单抗 Genentech Inc. 晚期肺癌，肠癌 III期 抗VEGFR2（KDR）嵌合抗体 Albert LoBuglio 转移性肠癌 I期 人源化抗IL-8抗体（ABX-IL8） Abgenix Severe psoriasis I/II期临床 IL13-PE38QQR（IL-13免疫毒素） NeoPharm, Inc 肾癌 I期临床 TNF反义寡核苷酸 Isis 类风湿关节炎，牛皮癣 I期临床 抗eotaxin抗体 （CAT-213） Cambridge Antibody 变态反应 I期临床

  40. 细胞因子引起的病理反应 细胞因子 病理反应 拮抗剂适应症 IL-1 发热,炎症,休克,低血压,-胰岛细胞毒性 炎症性疾病,休克,类风湿关节炎,糖尿病,白血病等 IL-2 发热,渗漏综合征,贫血,低血压 移植排斥,自身免疫病 IL-3 发热,流感样症状,刺激肥大细胞和嗜硷性粒细胞,刺激白血病细胞 IL-4 发热,促进IgE产生,I型变态反应 哮喘等I型变态反应 IL-6 发热,炎症,刺激骨髓瘤细胞 骨髓瘤,炎症性疾病 IL-8 炎症 炎症性疾病 IL-9 哮喘 哮喘 GM-CSF 发热, 流感样症状, 刺激白血病细胞 白血病 TNF 发热,炎症,恶液质,休克 休克, 炎症性疾病,恶液质,类风湿关节炎 IFN 发热, 流感样症状,炎症 炎症性疾病 TPO 骨髓纤维化，微血栓形成 EGF 刺激某些肿瘤细胞增殖 肿瘤 bFGF 刺激某些肿瘤增殖、转移 肿瘤

  41. 细胞因子的研究热点 1) 新细胞因子的基因克隆化 cytokine gene cloning 2) 细胞因子受体的基因克隆化 cytokine receptor gene cloning 3) 细胞因子信号转导机制 Signal transduction of cytokines 4) 新一代细胞因子：高活性，多功能，低毒副作用，长 半衰期，高稳定性 New-generation cytokines 5) 细胞因子作为生物应答调节剂（BRM）的临床应用 Clinical application of cytokines as BRM 6) 细胞因子表达调控 Regulation of cytokine expression 7) 细胞因子基因治疗 Gene therapy of cytokines

  42. 思考题 • 结合细胞因子及其作用的共同特点，简述你认为最熟悉的一类细胞因子的来源、作用特点。

  43. 第七章 白细胞分化抗原和粘附分子

  44. 概 述 免疫应答过程有赖于免疫系统中细胞间的相互作用，包括细胞间直接接触和通过分泌细胞因子或其它活性分子介导的作用。 免疫细胞之间相互识别的物质基础是细胞膜分子，即镶嵌在胞膜脂质双层结构中的膜蛋白，包括细胞表面的多种抗原、受体和其他分子。

  45. 细胞膜分子通常也称为细胞表面标记（cell surface marker）。白细胞分化抗原和粘附分子是两类重要的免疫细胞膜分子。 图片

  46. 白细胞分化抗原 leukocyte differentiation antigens, LDA

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