Гепатотоксичность антибиотиков

1. Гепатотоксичность антибиотиков

2. Лекарственные поражения печени - это патологические изменения в ткани печени, вызванные приемом медикаментов. Тип поражения печени при этом зависит от свойств лекарственного препарата, его дозы, исходного состояния пациента.

3. Лекарственные поражения печени приводят к появлению желтухи у 3-10% пациентов, госпитализированных с этой патологией, а также являются одной из причин развития фулминантнойпеченочной недостаточности , от которой ежегодно в мире погибают 2 тыс. человек. Диагностика лекарственных поражений печени основана данных анамнеза, клинических проявлениях (желтуха); определении активности печеночных ферментов (повышаются аланинаминотрансфераза(более чем в 3 раза) и аспартатаминотрансфераза), билирубина (увеличивается более чем в 2 раза); а также на результатах исследования биоптатов печени. Исходом лекарственного поражения печени может быть выздоровление, смерть пациента или возникновение стойких необратимых патологических изменений в печени, требующих проведения трансплантации.

4. Клинико-морфологические варианты лекарственных поражений печени (гепатопатий): • Митохондриальныецитопатии. • Возникают при приеме антибиотиков тетрациклинового ряда ( доксициклин( ЮнидоксСолютаб, Доксициклина гидрохлорид ) , хлортетрациклин, метациклин), аналогов нуклеозидов ( диданозин, зальцитабин, зидовудин), вальпроата натрия ( Депакин). • В печени обнаруживаются: некроз гепатоцитов (в основном в III зоне), мелкокапельная жировая дистрофия; деструкция митохондрий. • У пациентов наблюдаются: гипераммониемия, лактатацидоз, гипогликемия, диспепсический синдром, полинейропатии.

5. Острый лекарственный гепатит. Возникает при применении противотуберкулезных препаратов ( изониазид( Изониазид табл. ) ), аминогликозидов ( стрептомицин ( Стрептомицин пор.д/ин. ) , амикацин, рифампицин), противогрибковых ( кетоконазол( Низорал) , флуконазол( Дифлюкан, Микомакс, Дифлазон • В печени пациентов можно обнаружить некрозы, воспалительную инфильтрацию. • Развивается примерно через 5-8 дней от начала приема лекарственного препарата. • Паренхиматозно-канальцевыйхолестаз. Возникает при применении хлорпромазина( Аминазин), сульфаниламидов , полусинтетических и синтетических пенициллинов ( оксациллин, ампициллин( Ампициллинатригидрат) , амоксициллин( Флемоксинсолютаб) , карбенициллин, метициллин, флуклоксациллин), макролидов ( эритромицин( Эритромицина табл. ) , олеандомицин), • У пациентов холестатический синдром может сохраняться в течение нескольких месяцев и лет после отмены препарата. • В печени могут обнаруживаться признаки холестаза (в I и III зонах); инфильтраты эозинофилов, возможное образование гранулем.

6. Этиология лекарственных поражений печениТип лекарственного поражения печени зависит от характеристик лекарственного препарата, состояния пациента и других факторов. • Характеристики препарата. • Физико-химические свойства. • Лекарственная форма. • Доза. • Путь введения. • Состояние пациента. • Генетическая предрасположенность. • Характер фармакокинетики. • Возраст (лекарственные поражения печени чаще возникают у людей пожилого возраста). • Пол (лекарственные поражения печени чаще возникают у женщин). • Особенности имеющейся патологии (например, хронические гепатиты В и С). • Другие факторы. • Беременность. • Идиосинкразия. • Прием алкоголя. • Экологические факторы.

7. Патогенез лекарственного поражения печениМожно выделить три механизма лекарственного поражения печени: • 1. Прямое токсическое действие препарата на клетки печени. Наблюдается при применении галотана . • 2. Токсическое действие метаболитов лекарственных средств. Токсическое воздействие метаболитов лекарственных средств проходит три этапа. • 3. Иммуноаллергические поражения печени. Существует механизм иммунной гепатотоксичности. В этих случаях лекарственное вещество или его метаболит являются гаптенами для белков печеночной паренхимы, вызывая иммунное поражение печени. • Поражение печени по типу реакции гиперчувствительности развивается в течение первых 8 дней от начала приема препарата ( фенитоин , сульфаниламиды , абакавир ), преимущественно у ВИЧ-инфицированных пациентов. Частота возникновения этих реакций составляет 1:1000 населения.

8. Препараты, воздействующие на процессы оттока желчи (холестатический механизм действия). хлорпромазин( Аминазин). • эритромицин( Эритромицина табл. ). • Анаболические стероиды. • Тиабендазол. • имипрамин (Мелипрамин). • амоксициллин/клавулановая кислота (Амоксиклав, Аугментин).

9. Амоксициллин+клавулонат является одной из наиболее частых причин лекарственно-индуцированного повреждения печени во всем мире. 1 человек на 100000. Холестатические реакции развиваются на 1-4 неделе после прекращения терапии. Задержка в проявлении симптомов может составить до 8 недель после прекращения лечения.

10. Telithromycin при курсовом лечении аминотрансферазы превышение > 3 раза ULN связанных с telithromycin на 2%, . В январе 2006 года три сообщения о случаях тяжелых гепатотоксичности, происходящих с telithromycin MedWatch.

11. Диагностика лекарственных поражений печениЛекарственное поражение печени можно предполагать, если изменение лабораторных показателей (увеличение содержания аланинаминотрансферазыв 4 раза и более) и появление желтухи возникают у пациента в течение 3 месяцев от начала применения нового препарата. Цели диагностикиУстановить лекарственное поражение печени. • Установить лекарственный препарат, вызвавший поражение. • Выявить хронические заболевания печени, на фоне которых развилось лекарственное поражение. • Исключить другие возможные причины поражения печени. • Методы диагностики • Сбор анамнеза • Лабораторные методы диагностики • Инструментальные методы диагностики • Физикальное исследование