Time, Dose and Fractionation in Radiotherapy

1. Time, Dose and Fractionation in Radiotherapy In Francia tra il 1920-1930 iniziano gli studi di RB. Una dose di radiazione non riesce a sterilizzare un montone senza provocare ampi danni al sacco scrotale. Se invece si somministra la stessa dose in alcune settimane, in una serie di frazioni giornaliere, la sterilizzazione è possibile senza la produzione di danni inaccettabili alla pelle. In questo esperimento i testicoli rappresentano un modello di tumore che si sta sviluppando mentre la pelle rappresenta un limite di dose di un tessuto normale. Conclusione: Il frazionamento della dose da radiazione produce, in molti casi, un miglior controllo del tumore per un dato livello di tossicità di un tessuto normale rispetto ad una singola grande frazione.

2. Time, Dose and Fractionation in Radiotherapy Le ragioni che stanno alla base del frazionamento della dose possono essere sintetizzate con le 4 R della RB: Riparazione del danno subletale nei tessuti normali Riassortimento delle cellule nella fase radiosensibile (G2-M) del ciclo cellulare Ripopolamento delle cellule dei tessuti normali Riossigenazione (meccanismo attraverso il quale i radicali liberi dell’ossigeno fissano il danno). I vantaggi del prolungamento del trattamento sono il risparmio delle reazioni immediate (early reactions) e la riossigenazione dei tessuti tumorali. Un eccessivo prolungamento, tuttavia, permetterebbe la proliferazione delle cellule tumorali sopravvissute.

3. Time, Dose and Fractionation in Radiotherapy Il grafico di STRANDQUIST mostra la dose, per ottenere un effetto biologico sulla pelle, in funzione del tempo totale (T) di trattamento. La pendenza di una curva di isoeffetto per la pelle è 0.33 DTot~ T0.33 ELLIS migliora il modello introducendo il sistema della NSD. Il T viene separato dal numero di frazioni: Total dose = (NSD)T0.11 N 0.24 Vantaggi: permette di determinare regimi equivalenti di dose (ad es. se si passa da 5F/settimana a 4F). Svantaggi: 1) non dice nulla sugli effetti tardivi (late effects) 2) la dose risulta proporzionale ad una potenza del tempo totale (cioè la dose totale non tiene conto della proliferazione cellulare della massa tumorale)

4. Time, Dose and Fractionation in Radiotherapy Per produrre un dato effetto biologico bisogna tener conto della proliferazione dei tessuti normali, che segue un andamento sigmoidale. Il metodo della NSD di Ellis era dunque un’approssimazione grossolana.

5. Time, Dose and Fractionation in Radiotherapy I tessuti normali non rispondono tutti nello stesso modo. Distinguiamo tra early-responding (pelle, mucosa, intestino) e late-responding tissues (midollo). 1° Osservazione – Il momento, dopo l’inizio del trattamento in regime frazionato, in cui l’extra dose per compensare la proliferazione cellulare è richiesta varia molto tra effetti immediati e tardivi. 2° Osservazione – Quelli del grafico sono dati relativi a topi, per gli umani i tempi sono molto più lunghi (sicuramente più della durata di un trattamento radioterapico). Ovviamente dati quantitativi simili non esistono per gli umani.

6. Time, Dose and Fractionation in Radiotherapy Nella pratica clinica gli effetti immediati sono stimolati entro poche settimane dall’inizio del trattamento e se ne tiene conto con il prolungamento del trattamento. Al contrario, i trattamenti convenzionali (6-8 settimane) non sono mai lunghi abbastanza da incontrare la proliferazione degli effetti tardivi nei tessuti.

7. Time, Dose and Fractionation in Radiotherapy Nel grafico è mostrata la differente capacità riparativa tra i tessuti early- e late- responding al variare del frazionamento: Nell’eq.ne lineare quadratica predomina  per gli early effects e  per i late effects. ~180 cGy/F ~ 500 cGy/F Il rapporto / rappresenta la dose per cui la mortalità delle cellule dovuta al termine lineare () uguaglia quella del termine quadratico ().

8. Time, Dose and Fractionation in Radiotherapy Per i fotoni i late-effects hanno una curva dose-risposta più accentuata e mostrano una dipendenza maggiore dal frazionamento. Osservazioni cliniche mostrano che per i neutroni non ci sono differenze tra un regime frazionato e non, inoltre i late effects sono molto più gravi.

9. Time, Dose and Fractionation in Radiotherapy la metà superiore è stata trattata con fotoni, quella inferiore con neutroni (20 frazioni) dopo due anni I neutroni mostrano una RBE più alta dei fotoni (almeno per i late effects).

10. Time, Dose and Fractionation in Radiotherapy ASSIOMA (metà degli ‘80) – Le dimensioni della frazione sono il fattore dominante nella determinazione degli effetti tardivi, mentre la durata del trattamento ha poca influenza. Al contrario, le dimensioni della frazione e la durata del trattamento insieme determinano la risposta dei tessuti a risposta immediata.

11. Time, Dose and Fractionation in Radiotherapy Ripopolamento Accelerato curva A fase 1 - crescita di un tumore (in un topo) non irradiato fase 2 - crescita del tumore a seguito di 20 Gy con x-rays, sua diminuzione e ricrescita curva B variazione della frazione di cellule clonogeniche in funzione del tempo dopo l’irraggiamento osservazione: mentre il tumore diminuisce (fase 2) le cellule clonogeniche sopravvissute si stanno riproducendo nel modo più rapido

12. Time, Dose and Fractionation in Radiotherapy Per gli umani un fenomeno simile è riportato nel grafico per il tumore del testa-collo. Si vede che a 28 giorni dall’inizio del trattamento è richiesta un’extra dose di 0.6 Gy per tener conto del ripopolamento accelerato. CONCLUSIONI - Meglio non accumulare ritardi durante il trattamento, altrimenti è preferibile ritardarne l’inizio.

13. Time, Dose and Fractionation in Radiotherapy I vantaggi del prolungamento del trattamento sono il risparmio delle reazioni immediate e la riossigenazione dei tessuti tumorali. Un eccessivo prolungamento, tuttavia, ha due svantaggi: 1 - può ingannevolmente diminuire gli early-effects senza diminuire i danni 2 - può far proliferare le cellule sopravvissute durante il trattamento Esistono due strategie per arginare gli svantaggi di un prolungamento del trattamento: l’iperfrazionamento il trattamento accelerato

14. Time, Dose and Fractionation in Radiotherapy Il punto di partenza dell’iperfrazionamento è separare ulteriormente gli early dai late effects, lasciando il tempo totale invariato (6-8 settimane). Lo scopo è ridurre i late effects e contemporaneamente avere un controllo uguale o migliore sul tumore. Si può introdurre il concetto di flexure dose ovvero 0.1 /, cioè dove la curva dose-risposta inizia a piegare significativamente. Si può dunque utilizzare 0.6-1.2 Gy per gli early effects e 0.1-0.5 Gy per i late effects come dose per frazione.

15. Time, Dose and Fractionation in Radiotherapy Il trattamento accelerato si basa su un trattamento convenzionale sia per dose totale che per dose per frazione, con la differenza che vengono somministrate due frazioni al giorno (t>= 6 ore) dimezzando così il tempo totale di trattamento. In pratica questo non è quasi mai raggiungibile a causa degli early effects; è generalmente necessario sia introdurre un periodo di riposo a metà trattamento sia limitare la dose. Lo scopo di questa strategia è ridurre il ripopolamento nei tumori che proliferano rapidamente. Per gli effetti tardivi non c’è una sostanziale variazione perché il numero di frazioni e la dose per frazione rimangono le stesse.

16. Time, Dose and Fractionation in Radiotherapy Come si decide per un trattamento iperfrazionato (limita gli early effects) o per uno accelerato (evita la proliferazione delle cellule tumorali)? Dipende dal potenziale tempo di duplicazione delle cellule clonogeniche. pazienti divisi in: fast growing tumor (Tpot<4 giorni) slowing growing tumor (Tpot>4 giorni) solo per i fast growing c’è un vantaggio con il tratt. accelerato

17. Time, Dose and Fractionation in Radiotherapy Per confrontare diversi regimi frazionati si può ricorrere al concetto di efficacia biologica relativa utilizzando l’eq.ne lineare quadratica. per una singola dose l’effetto bilogico può essere scritto: per n frazioni:

18. Time, Dose and Fractionation in Radiotherapy la relazione può essere riscritta: dove nd=D è la dose totale e se dividiamo tutto per :