BENCHMRK-1 und -2: Phase-III-Studien mit dem Integrasehemmer Raltegravir (MK-0518) - PowerPoint PPT Presentation

benchmrk 1 und 2 phase iii studien mit dem integrasehemmer raltegravir mk 0518 n.
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  1. BENCHMRK-1 und -2:Phase-III-Studien mit dem Integrasehemmer Raltegravir (MK-0518) BENCHMRK: Blocking integrase in treatment Experienced patients with a Novel Compound against HIV: MeRcK, MK-0518 • BENCHMRK-1: Europa, Asien/Pazifik, Peru • BENCHMRK-2: Nord- und Südamerika Cooper DA et al., Abstr 105aLB ; Steinbigel R et al., Abstr LB105bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles

  2. BENCHMRK-1 & 2: Studiendesign • 2 identische Phase-III-Studien (in verschiedenen Ländern) • Randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert • Raltegravir 400 mg BID vs Plazebo (2:1) • In Kombination mit optimierter Basistherapie (OBT) • Ausgewählte nicht zugelassene Substanzen im OBT erlaubt • Einschlusskriterien • Dokumentierte genotypische/phenotypische Resistenz gegen  1 Substanz in jeder Klasse (NNRTI + NRTI + PI) • HIV-RNA > 1.000 Kopien/ml • Endpunkte zu Woche 16 • HIV-RNA und CD4-Zellzahl • Nebenwirkungen • DSMB monitorierte Studie • Patienten mit virologischem Versagen nach  16 Wochen konnten in einen offenen Raltegravir-Arm wechseln (OLpVF)

  3. BENCHMRK-1 & 2: Patientencharakteristika § GSS/PSS = Gesamtzahl ART in OBT, auf die der Virus des Patienten im Geno/phenotyp (Phenosense GT Assay) sensitiv war. Enfuvirtid und Darunavir wurden bei naïven Patienten jeweils als + 1 aktive Substanz gezählt und im GSS/PSS addiert

  4. Patienten <400 Kopien/ml (Non-Completer = Failure) BENCHMRK-1 BENCHMRK-2 100 80 60 % Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien/ml 40 20 0 0 2 8 12 0 2 4 16 8 12 24 4 16 24 Wochen Anzahl Patienten 158 128 230 230 229 232 Raltegravir* 81 69 118 119 119 118 Plazebo* * + OBTp<0.001 zu Woche 16 für beide Parameter

  5. BENCHMRK-1: Veränderung CD4-Zahl (Zellen/µl) und Viruslast (log10 Kopien/ml) 100 80 50 Veränderung von Baseline HIV RNA (log10 Kopien/mL) Veränderung von Baseline CD4-Zahl (Zellen/µl) 0 0 -1 -2 0 2 8 12 4 16 24 Wochen Anzahl Patienten (CD4) 228 150 231 Raltegravir* 112 77 118 Plazebo* (RNA) 225 155 232 Raltegravir* 113 77 118 Plazebo* * + OBTp<0.001 zu Woche 16 für beide Parameter Note: Baseline carried forward for virologic failures

  6. BENCHMRK-1 und BENCHMRK-2: Resistenz (Teilanalyse) Partielle Analyse basierend auf 41 Genotypen bei Raltegravir-Versagen 32 Veränderungen der Integrase, 9 ohne Veränderung von Baseline • Virologisches Versagen unter Raltegravir vs. Plazebo: • 76 (16%) vs. 121 (51%) • Raltegravir-Versagen war im allgemeinen assoziiert mit einem von • zwei genetischen Mustern: N155H oder Q148K/R/H • Zusätzliche Mutationen wurden bei beiden Mustern beobachtet N155H + (E92Q,V151I, T97A, G163R, L74M) • Q148K/R/H + (G140S/A, E138K) • Andere Muster? • Y143R/C + (L74A/I, E92Q, T97A, I203M, S230R) Mutationen liegen proximal des katalytischen Zentrums und sind den in vitro selektierten Mutationen ähnlich Longitudinale Analysen laufen

  7. Patienten <400 Kopien/ml in Woche 16 nach ausgewählten Substanzen im OBT Subgruppe % Patienten n 79 447230 Wirksamkeit insgesamt 43 Wirksamkeit nach ART im OBT Enfuvirtid Darunavir 4423 98 + + 87 4224 90 + - 63 8047 90 - + 55 - - 19190 74 29 100 20 0 60 40 80 + : Erstmalig im OBT - : Kein Einsatz im OBT Raltegravir + OBT Plazebo + OBT * Virological failures carried forward

  8. Patienten <400 Kopien/ml in Woche 16 nach PSS/GSS der OBT Subgruppe % Patienten n 447230 Wirksamkeit insgesamt 79 43 (PSS) 61 0 6244 141 68 222 110 5 1 76 41 2 oder mehr 87 57 (GSS) 0 57 11163 170 93 159 70 10 85 1 43 2 oder mehr 89 71 100 20 0 60 40 80 Raltegravir + OBT Plazebo * Virological failures carried forward

  9. BENCHMRK-1 & 2: Nebenwirkungen Alle Vergleiche mit einem nominalen p-Wert >0,10

  10. BENCHMRK-1 & 2: Laborveränderungen (≥ 1% in mindestens einem Therapiearm) Grade 3 or 4 nach DAIDS-Toxizitätskriterien; Grade 2-4 für GOT und GPT # Nüchtern

  11. BENCHMRK-1 & 2: Fazit • Bei Patienten fortgeschrittener HIV-Infektion, multiresistentem Virus und Therapieversagen war Raltegravir + OBT • im allgemeinen gut verträglich • bei einem Sicherheitsprofil vergleichbar mit Plazebo + OBT • und wenigen Nebenwirkungsbedingten Therapieabbrüchen • überlegen in antiviraler Aktivität in Woche 16 im Vergleich zu Placebo + OBT • bei Kombination mit Enfuvirtid und/oder Darunavir erzielten >90% eine Viruslast <400 Kopien/ml