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小儿激素抵抗型肾病综合征 诊断治疗中的一些问题

小儿激素抵抗型肾病综合征 诊断治疗中的一些问题. 北京大学第一医院儿科 杨霁云. 皮质激素用于小儿原发 NS 已约半世纪，多数敏感 激素抵抗（ SR) 提上日程： 治疗中之难点 改善预后的关键： 缓慢进展至慢性肾功不全（敏感者 <3% ，而 SR 10 年时可达50%） 84 例：5年时肾存活76% 10年时60% 11.5年时50%替代治疗（ Niaudet). SR 的定义.

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小儿激素抵抗型肾病综合征 诊断治疗中的一些问题

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  1. 小儿激素抵抗型肾病综合征诊断治疗中的一些问题小儿激素抵抗型肾病综合征诊断治疗中的一些问题 北京大学第一医院儿科 杨霁云

  2. 皮质激素用于小儿原发NS已约半世纪，多数敏感皮质激素用于小儿原发NS已约半世纪，多数敏感 • 激素抵抗（SR)提上日程： 治疗中之难点 改善预后的关键： 缓慢进展至慢性肾功不全（敏感者<3%，而 SR 10年时可达50%） 84例：5年时肾存活76% 10年时60% 11.5年时50%替代治疗（Niaudet)

  3. SR的定义 • 足量激素一定疗程NS未缓解（一般4~8周） • ISKDC : 60mg/m2/d分次×4周 40mg/m2/间断用药×4周 • Clark、Barratt : 60mg/m2/d×4周 • Niaudet : 每日用药4~6周 甲强冲击三次 • 我国 ：1.5~2.0mg/kg/d ×8周

  4. SR之重要性 • NS持续，病生理改变持久，肾外合并症多 • 药物应用久，毒副作用增加治疗之困难 • 持久蛋白尿致肾小管间质损伤，慢性持续肾脏病变进展（独立致病因子）： 肾小管上皮细胞重吸收过多，溶酶体破裂，释出溶酶体酶 重吸收与蛋白结合的非蛋白致病因子：铁（产生游离羟基）、脂（产生化学趋化物质） 重吸收致炎症或致纤维化因子：补体，IGF-1 活化上皮细胞产生细胞因子、生长因子、化学趋化因子 局部蛋白代谢增高，产氨多 与TH蛋白形成管型阻塞小管

  5. Glomerular Damage INTERSTITIUM MACROPHAGES TUBULAR LUMEN TUBULAR EPITHELIUM CHEMOTTRACTANTS Cell Activation PLASMA PROTEINS Albumin Transferrin Lipoproteins Complement CYTOKINES Lysosomal Rupture cytotoxicity EXTRACELLULAR MATRIX PROTEINS Interstitial Fibrosis FIBROBLASTS 蛋白尿引起的肾小管间质损伤

  6. 引致SR的几种情况 • 原发NS的病理基础 病理 病人数 激素效应(%) MCNS 363 93.1 FGO 8 75.0 FSGS 37 29.7 DMH 9 55.6 增生硬化 12 25.0 MPGN 29 6.9 MN 6 0 其它 7 43.0 合计 471 78.1

  7. 引致SR的几种情况 • 激素治疗不规范 • 合并感染、高凝、肾静脉血栓 • 伴肾小管间质损伤（包括药物损伤） • 伴同用药影响激素药代动力学：苯妥英钠、利福平 • 病理类型转变 • 家族、遗传性肾脏病，如： 芬兰型先天NS NPHS1 (19) nephrin 弥漫系膜硬化 WT1 (11) Wilms’Tumor Suppressor1 家族性FSGS ACTN4 a-actinin4 家族性NS NPHS2 (1) podocin

  8. SR治疗原则 • 去除病因 • 肾活检明确病理改变 • 激素逐步改为隔日顿服 • 加用或换用免疫抑制剂 • 对可致缓慢进展的因素进行处理 （如蛋白尿、高血压、高血脂等）

  9. 甲基泼尼松龙冲击（PMT) 除原适应症外在SR中用于： • 口服泼尼松4~6周后PMT,以尽快NS缓解 • 作为某些病理类型（FSGS)的序贯治疗的一部分，如： Week PMT Prednisone 1~2 30mg/kg 3/wk - 3~10 30mg/kg 1/wk 2mg/kg QOD 11~18 30mg/kg per 2 wk taper 19~50 30mg/kg per 4 wk slow taper 51~82 30mg/kg per 8 wk slow taper

  10. PMT同时加用免疫抑制剂之指征 （环磷酰胺2.0~2.5mg/kg或苯丁酸氮芥0.18~0.22mg/kg) • 经PMT 2周6次尿蛋白无显著改变 • 经PMT虽完全或部分效应，但又反复 • 尿蛋白/尿肌酐（mg/mg) 10周时 ≥2 结果：32例随访6年： 66%缓解 5% ESRD(对照40%） （Pediatr Nephrology 4th 1999)

  11. PMT副作用，同一般口服激素者，此外： • 恶心、呕吐、情绪变化 • 血压升高（10%~20%），心律紊乱 • 感染 • 暂时性高凝 • 白内障

  12. 环磷酰胺 • 效果报告不一 • Tarshish: 60例 Pred 40mg/m2 QOD 28%缓解 Pred 40mg/m2 QOD 加CTX 2.5mg/kg/d×3 mo 25%缓解 • Ponticell: 62例 Mendoza 方案 28例（45%) 缓解 11例（11%）部分缓解

  13. 环磷酰胺 • 下列情况效较好： 激素部分抵抗者， 初敏感后转抵抗者， 初检为微小病变者

  14. 环磷酰胺毒副作用 • 骨髓抑制 • 胃肠症状、肝功损伤 • 脱发、感染、出血性膀胱炎 • 远期：肿瘤、肺纤维化、卵巢纤维化 精子减少或无精（阈值250mg/kg )

  15. 环孢素A • 法国小儿肾脏病学会：65例（SRNS) • CsA 150~200mg/m2 +Pred 30mg/m2×1mo Pred 30mg/m2 QOD ×5mo • 完全缓解27例（42%），部分缓解4例（6%） • 缓解多发生于 2 mo内 • 复发8例，再次用激素有效 • 无效应者34例（52%）， 其中13例后进入RF(20%)

  16. CsA应用中的问题 • 停药后复发：适度延长疗程 • 肾毒性： 初期：血液动力学改变致可逆性氮质血症 长期：间质及小管损伤，不可逆肾功减退（尤在用药前 已有血肌肝增高、硬化、剂量＞5.5mg/kg/d者） • Habib等 42例重复活检： 18例无变化，15例灶性病变，9例广泛间质纤维化和小管 萎缩，而同时临床肾功检查尚无变化。 （监测：药物血浓度、尿酶、尿生化、必要时肾穿）

  17. CsA应用中的问题 • 其它： 血压高、血钾高多见 龈增生、低镁、肝功损伤、感觉异常、 震颤等

  18. 霉酚酸酯（MMF)(骁悉） • 水解产物MPA抑制鸟嘌呤核苷酸合成，从而阻断DNA、RNA合成，抑制细胞生长 • 鸟嘌呤核苷酸合成两途径 1 经典合成途径：从头合成途径（de novo pathway) 本药抑制次黄嘌呤脱氢酶（IMPDH) 2 补救途径（ Salvage pathway) • T.B细胞高度依赖经典途径 • 其它细胞则可两个途径合成 • 故MMF选择性影响淋巴细胞且副作用少

  19. 霉酚酸酯 • 器官移植 自身免疫性疾病，系统性血管炎 • 肾小球疾病 • 15~20mg/kg.d （最大1.0~1.5g/d ) 3~6月 • 副作用：胃肠反应、胰腺炎、出血性胃肠炎、 肝酶高、白细胞减少 感染（尤其带状疱疹） 其它：皮疹、肌痛、乏力、光敏、口炎、 手足抽搐、高血钾、血尿酸增高、 肺纤维化等

  20. 其它免疫抑制剂 • 他克莫司（tacrolimus): 肝移植 25例：完全缓解10 （40%） 部分缓解2 但停药复发（26%） 副作用：胃肠反应、高血压、震颤、 头痛、知觉异常、血白细胞增多、 高血糖、高血钙、低磷、感染 • FK 506 • 硫唑嘌呤 • 长春新碱 • 雷公藤

  21. 血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂及AII受体拮抗剂 • 效果：降低血压，影响小球血液动力学， 减轻蛋白尿， 影响局部细胞增生及基质积聚 改善肾小球滤过膜的孔径选择性 • 1991 Milliner: SR NS病儿 尿蛋白下降50% • 2000 Delucchi: 依那普利及泼尼松QOD, 13例患儿水肿消、80%尿蛋白减少（5.4g/m2/d至1.1) 球蛋白下降尤甚

  22. ACEI应用注意事项 • 肾功能减退时是否应用：平衡利弊 • 2001 意大利：雷米普利治61例（GFR10~30）者，仍可使GFR下降减少 22%，发展至ESRD危险减少33% （当GFR＞50时能最大保护） • 肾动脉狭窄（双）或孤立肾+肾动脉狭窄，高血钾不用

  23. 高血脂的治疗 • 高血脂：血管病变、肾毒性、高粘滞血症 • 降脂药：他汀类 3-羟基-3-甲基戊二酰 辅酶A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂 效应：降脂 非降脂作用：改善局部单核浸润，减少系膜细胞增生及基质增加、间质炎症及纤维化 • 高血压之控制：急性时B阻滞剂及钙通道阻滞剂 慢性 ACEI

  24. Thank You

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