CAPRIE

1. CAPRIE Randomised, blinded, trial of Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events (CAPRIE) CAPRIE Steering Committee. Randomised, blinded, trial of Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39. Slide 1 SD3325 7/15/98

2. CAPRIE Rationale (I) Antiplatelet Trialists’ Collaboration Hoofdbevinding: • Uit een meta-analyse van 142 trials, met meer dan 73.000 hoog-risico patiënten, bleek dat plaatjesremmers het risico op het gecombineerde eindpunt van ischemisch stroke, myocardinfarct, of vasculaire dood met 25% verminderden. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. BMJ 1994;308:81-106.

3. CAPRIE Rationale (II) • Patiënten met een breed spectrum van athero-sclerotische aandoeningen lopen de kans op elk belangrijk atherothrombotisch ‘event’ • Atherothrombotische processen zijn vergelijkbaar ongeacht de klinische manifestatie van de onderliggende atherosclerose • Clopidogrel werd werkzaam geacht bij het gehele spectrum van atherosclerotische patiënten • Clopidogrel werd geacht ca.10% additionele relatieve risicoreductie te geven vs. aspirine

4. CAPRIEStudieopzet (I) • Grote internationale studie (19,185 patiënten), geblindeerd, gerandomiseerd, 2 parallelle groepen • Clopidogrel - 75 mg 1 dd • Aspirine - 325 mg 1 dd • Stratificatie naar inclusiecriterium: • Herseninfarct • Myocardinfarct • Vastgesteld perifeer vaatlijden

5. CAPRIEStudieopzet (II) • 1-3 jaar behandeling; follow-up onafhankelijk van gerandomiseerde groep • Eindpunten: • combinatie myocardinfarct, CVA en vasculaire dood • veiligheid

6. CAPRIEDistributie en overlap van symptomatische atherosclerose Cerebro- vasculairlijden Coronairlijden 24.6% 7.3% 29.9% 3.3% > 25% overlap! 3.8% 11.9% Perifeer vaatlijden 19.2% Gemiddelde leeftijd patiënten: 62.5 jaar

7. Event Rate per jaar Placebo1 7.7% Aspirine2 5.8% Clopidogrel2 5.3% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 1Placebo arm extrapolated from APTC meta-analysis 2CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339 /Antiplatelet Trialists’ Collaboration. BMJ 1994; 308:81-106. CAPRIEEffectiviteit 160 120 Event Rate/1,000 Patienten/jaar 80 40 • clopidogrel vs aspirine • RR 8.7% p=0.043 • clopidogrel vs placebo • RR 30% p=0.0001 0 Tijd na randomisatie (maanden)

8. CAPRIEPreventie myocardinfarct Fataal/niet fataal myocardinfarct per jaar aspirine 19.2%* 5 Cumulatief percentage RR: Relatieverisico reductie clopidogrel aspirine 3.6% 4 p = 0.008 3 clopidogrel 2,9 % (N=19,185) 2 1 0 36 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 *Intention-to-treat analyse Follow-up in maanden

9. CAPRIEAdverse events* % patiënten met bijwerkingen * patiënten bekend met ASA intolerantie zijn niet geïncludeerd Aspirine Clopidogrel (325 mg/dag) (75 mg/dag) Intracraniële bloeding1 0.49 0.35 Gastrointestinale bloeding1 2.66* 1.99 1.15* Gastrointestinale ulcera2 0.68 Indigestie/misselijkheid/braken1 17.59* 15.01 Diarree1 3.36 4.46* 6.02* Rash1 4.61 Neutropenie1 0.17 0.10 *p<0.05 1CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. 2Prescribing information for clopidogrel bisulfate tablets, US Food and Drug Administration, Nov 1997, page 12.

10. CAPRIE Bloedingen 300 • Trend naar meer cerebrale bloedingen, fataal of niet-fataal, en meer doden ten gevolge van bloedingen in aspirine groep: 37 versus 51 (0.39% vs. 0.53%) Clopidogrel 250 Aspirine 200 150 Aantal patiënten 191 255 100 71 (0.74%) 104 (1.08%) 50 0 Hospitalizatie voor gastro-intestinale bloedingen1 Gastro-intestinale bloedingen (p<0.002)2 1Bogousslavsky. Cerebrovasc Dis 1998;8(suppl 4):43. Abstract CLI 76. 2CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339.

11. CAPRIE Conclusies • Effectiviteit • Clopidogrel: significant betere effectiviteit in vergelijking met aspirine (8,7% relatieve risicoreductie, p=0.043). • Veiligheid • Clopidogrel: significant minder ulcera / gastro-intestinale bloedingen dan aspirine (p<0.05) • Clopidogrel: significant minder schade aan de maagmucosa dan na aspirine