第九章 非孟德尔遗传

1. 第九章　非孟德尔遗传

2. 第一节　非孟德尔遗传现象 • 非孟德尔遗传大体上包括4部分内容： • 母体效应（maternal effect） • 剂量补偿效应（dosage compensation） • 基因组印迹（genomic imprinting） • 核外遗传（extranuclear inheritance）

3. 分类及区别 • 母体效应、剂量补偿效应和基因组印迹3种非孟德尔遗传是细胞核染色体基因作用的结果。 • 剂量补偿效应和基因组印迹也称为表遗传学（epigenetics）。 • 核外遗传是指位于细胞质中线粒体、叶绿体、质体及其他细胞质微粒上的基因控制的遗传作用模式。

4. 孟德尔遗传 • 由孟德尔基因（遗传方式符合孟德尔定律）控制的性状，其正交和反交子代性状表现总是趋于一致，称为孟德尔遗传。 • 如：豌豆的7对性状的遗传等

5. 非孟德尔遗传 • 正交和反交子代性状表现不一致，或只现父本性状（或只表现母本性状），或表现了双亲性状而不符合孟德尔遗传定律的基因比例，称为非孟德尔遗传。

6. 母系遗传 • 由核外基因控制的性状，其遗传方式不服从孟德尔定律，正交和反交子代性状总是表现母本性状的特征，称为母系遗传（maternal inheritance）。 • 如：紫茉莉的母系遗传

7. 第二节　母体效应 • 　1924年，波意可特(A. E. Boycott) 和代维(C. Diver) 报道锥实螺螺壳表现“延迟”的孟德尔式遗传。 • 　斯图蒂文特(A. H. Stutevant)指出锥实螺螺壳的旋向由卵细胞质决定,因而是由母体的基因型所控制的,这是遗传学中发现的首例“母体效应”。

8. 母性效应（maternal effect） • 又称为母性影响，是指子代某一性状的表现由母体的核基因型或积累在卵子中的核基因的产物所决定，而不受本身基因型的支配，从而导致子代表型与母本表型相同的现象。

9. 母体效应的分类 • 一、短暂的母性影响 • 欧洲麦粉蛾幼虫的肤色、成虫复眼颜色的遗传 • 二、持久的母性影响 • 椎实螺外壳旋转方向的遗传

10. 一、麦粉蛾的遗传 正反交效果不一致，不符合孟德尔定律的遗传模式。

11. 二、椎实螺的遗传 • 椎实螺是一种♀、♂同体的软体动物，每一个体又能同时产生卵子和精子，但一般通过异体受精进行繁殖。 • ∴椎实螺即可进行异体杂交、又可单独进行个体的自体受精。 • 椎实螺外壳的旋转方向有左旋和右旋之分，属于一对相对性状。

13. 原因：椎实螺外壳旋转方向是由受精卵分裂时纺锤体分裂方向决定的，并由受精前的母体基因型决定。原因：椎实螺外壳旋转方向是由受精卵分裂时纺锤体分裂方向决定的，并由受精前的母体基因型决定。 • 右旋──受精卵纺锤体向中线右侧分裂； • 左旋──受精卵纺锤体向中线左侧分裂。 • ∴母体基因型→→受精卵纺锤体分裂方向→→ 　椎实螺外壳旋转方向。

14. 是由受精前母体卵细胞状态决定子代性状的，也称为前定作用或延迟遗传，是细胞核遗传。是由受精前母体卵细胞状态决定子代性状的，也称为前定作用或延迟遗传，是细胞核遗传。 • 短暂的母性影响——只影响子代个体的幼龄期；持久的母性影响——影响子代个体终身。

15. 第三节　剂量补偿效应 • 真核生物的异染色质高度凝聚，不具转录活性。 • 在哺乳动物中，细胞质中的某些调节因子能使两条X染色体中的一条异染色质化。只有一条X染色体具有活性，这样就使得雌、雄动物之间虽然X染色体的数量不同，但X染色体上基因产物的剂量是平衡的，这个过程就称为剂量补偿。

16. 1949年，Murray Barr首先在雌猫细胞核中观察到了高度凝聚的X染色体，而在雄猫中未发现这一现象。 • 因此，将XX个体中失活的那条X染色体命名为巴氏小体（Barr body)。

17. Stained sex chromatin in the nuclei of human cells showing the female-indicative Barr body (bright spot) and the male-indicative Y body (bright spot)

18. Barr body in epidermal spinous cell layer nuclear appendage in white blood cells Left:Barr body (arrows) in the epidermal spinous cell layer Right:Nuclear appendage ("drumstick") identified by arrow in white blood cells. (Reproduced,with permission,from Grumbach MM,Barr ML:Cytologic tests of chromosomal sex in relation to sex anomalies in man. Recent Prog Horm Res 1958:14:255.)

19. X inactivation and the tortoiseshell cat

20. Calico cat X连锁的B基因控制黑色毛斑，b基因控制橙色毛皮。 三色猫大多数是B和b基因的嵌合的雌性猫。 患病的雄猫不能生育，有多余的X染色体(XXY，XXXY等)

21. XXXXY，Klinefelter’s syndrome

22. XYY karyotype

23. Down syndrome

24. 第四节　基因组印迹 • 或称亲本印迹 • （parent imprinting） • 是指基因组在传递遗传信息的过程中，通过基因组的化学修饰（DNA的甲基化；组蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等）而使基因或DNA片段被标识的过程。 From：《GenomicImprinting Methods and Protocols》

25. 特点 • 基因组印迹依靠单亲传递某种性状的遗传信息，被印迹的基因会随着其来自父源或母源而表现不同，即源自双亲的两个等位基因中一个不表达或表达很弱。 • 不遵循孟德尔定律，是一种典型的非孟德尔遗传，正反交结果不同。

26. 小鼠中发现的印迹基因及遗传模式

27. Igf-2 Igf-2m Igf-2 Igf-2m Igf-2 Igf-2m Igf-2 Igf-2m Igf-2 Igf-2m Igf-2 Igf-2m Igf2基因突变导致矮小型小鼠的遗传 正　　　　交 反　　　　交 ♂ ♀ ♂ ♀ 正常小鼠 矮小型小鼠 矮小型小鼠 正常小鼠 正常小鼠 矮小型小鼠

28. 由正反交实验可以看出： • ①印迹基因的正反交结果不一致、不符合孟德尔定律 • ②小鼠Igf-2基因总是母本来源的等位基因被印迹，父本来源的等位基因表达，因此是母本印迹 • ③基因印迹使基因的表达受到抑制，导致被印迹的基因的生物功能的丧失。

29. 基因印迹过程的三个阶段 • 1、印迹的形成 • 印迹形成于成熟配子，并持续到出生后。 • 2、印记的维持 • 3、印记的去除 • 印记的去除过程是发生在原始生殖细胞的早期阶段。

30. 印迹　　　　　　　维持 囊　胚 Igf-2 Igf-2m 合　子 印　迹　　去　除 受　精 Igf-2 Igf-2m 基因印迹过程的三个阶段 印 迹 形 成

31. 基因组印迹的机制 • 配子在形成过程中，DNA产生的甲基化、核组蛋白产生的乙酰化、磷酸化和泛素化等修饰，使基因的表达模式发生了改变。 • 如：DNA甲基化修饰可阻止基因的转录。

32. “臃肿的年轻人” • 狄更斯小说《匹克威克外传》 • 书中描述过一个肥胖、红光满面但又常处于困倦状态的男孩， • 后来这孩子又被形容成“臃肿的年轻人”，其胃口如蟒蛇般大……

33. 普拉德－威利综合症（PWS） • 狄更斯所描绘的肥胖、臃肿、嗜睡、好吃等行为特征与1956年普拉德和威利医生撰文描述的甚为相似—— • 一群小个子肥胖孩子，外生殖器发育不良，脊柱侧弯，婴儿期因肌张力低下常需人工喂养，生长迟缓。 • 1972年，此病被正式命名为普拉德－威利综合症（PWS）。 • 据国外统计，PWS的发病率约为1/15,000

34. “一个学习差的小个子肥胖儿童 ” • 中山医学院医学遗传学研究室接待了一位由附属医院儿科介绍来的病人，临床医生怀疑其为PWS。 • 患者母亲介绍：她的儿子现年8岁半，读小学一年级，学习非常差，各科成绩总是班上的倒数第一名，吃的多，个子矮胖、严重超重。 • 这位母亲多年来一直觉得自己的儿子智力明显落后，近几年带着儿子到处求医，一直没有明确诊断。

35. 经过询问还得知，患儿出生后哭声微弱，无力吸食母亲的奶水，是靠人工辅助喂养长大的，生长发育较同龄儿童慢，但到两三岁后，胃口奇佳，食量大增过度肥胖，个子却较矮小。经过询问还得知，患儿出生后哭声微弱，无力吸食母亲的奶水，是靠人工辅助喂养长大的，生长发育较同龄儿童慢，但到两三岁后，胃口奇佳，食量大增过度肥胖，个子却较矮小。 • 对患儿进行了基本体格检查，发现有隐睾，阴茎明显短小，讲话不够清晰，当被问及 “1加1等于几”、 “2加2等于几”时全部回答错误。 • 家庭调查显示，患儿父母表现正常，非近亲结婚，家族中也没有类似症状的病人。 • 最后，经特异的DNA单体型分析和甲基化特异性PCR检测，该患儿被确诊为缺失型普拉德－威利综合症。

36. Prader-Willi patient

37. Angelman patient安格尔曼综合征病人 以重度精神发育障碍、步态失调和发作性大笑为主要临床症状。

38. 缺失 10 11 12 14 21 24 26 10 11 12 14 21 24 26 AS PW Prader-Willi patient and chromosome 15q11-q13 deletion15 15del(15)

39. 原因 • PWS是一种遗传性综合征，影响神经及内分泌系统 • 患者最明显的病理特征是过度肥胖和不同程度的智力低下。 • 少数严重智障或智力基本正常。后期并发症包括高血压、心血管病变及糖尿病。

40. 原因 • 至今已明确多种不同的分子缺陷均可导致PWS的发生 • 如上述的15q11-q13缺失、该区域内印记中心突变以及母源15号染色体单亲二倍体（UPD）等。

41. 缺失 10 11 12 14 21 24 26 10 11 12 14 21 24 26 AS PW PWS、AS产生的遗传机制 • AS基因为母本表达、父本印迹 • PW基因为为父本表达、母本印迹

42. PWS、AS产生的遗传机制 AS PW AS PW AS PW AS PW AS PW AS PW AS PW PWS综合征 AS综合征 PWS、AS综合征

43. 表遗传学介绍 • Epigenetics: The Science Of Change

44. 表遗传主要研究非DNA序列变化引起的可遗传的基因表达调控变化。 • 染色质结构对基因表达的调控主要是通过DNA甲基化修饰和组蛋白翻译后修饰进行的。这些组蛋白修饰是位点特异性的，一起构成了所谓的“组蛋白密码” 。 Eccleston, A., et al., Epigenetics. Nature, 2007. 447(7143): p. 395-395. Jenuwein, T. and C.D. Allis, Translating the histone code. Science, 2001. 293(5532): p. 1074-1080.

45. 组蛋白修饰与基因调控 • 组蛋白基因表达调控区域乙酰化增加与转录活化相关，而组蛋白甲基化基本发生在异染色质转录沉默区域，但是组蛋白H3K4的甲基化也经常发生在染色质转录活跃区域。 • 与此相反的是，H3K9的甲基化通常会导致转录抑制，这种甲基化会抑制H3尾部几个赖氨酸的乙酰化，而H3K4的甲基化会促进H3的乙酰化。 Wang, H.B., et al., Purification and functional characterization of a histone H3-lysine 4-specific methyltransferase. Molecular Cell, 2001. 8(6): p. 1207-1217.

46. One Epigenetic Mechanism for repressing transcription

47. Epigenome

48. a. Igf-2基因调控区突变与猪的育种 • 　父源表达的印迹基因Igf-2等对肌肉量有显著影响，只有来自父本的Igf-2基因才能在子代中表达。 • Carine Nezer等发现在猪的Igf-2位点一个G→A（相应于人Igf-2基因第2外显子）的点突变可以影响猪的生长性能、瘦肉率和脂肪沉积。

49. Anne-Sophie Van Laere等发现，猪IGF2调节区的突变可以产生影响肌肉生长的QTL，并证明这个QTL是由IGF2第3内含子上的一个单碱基替代所形成的。 • 　　由于这个突变出现在CpG岛（印迹基因的差异甲基化区域）上，会使印迹状态发生改变从而影响基因的表达调控。这个QTL对瘦肉率有15%~30%的影响，对背膘厚有10%~20%的影响

50. b. 孤雌生殖的小鼠 • Feminine pedigree. • Kaguya, named for a fairy-tale girl found in a bamboo shoot, is the first mammal born without a genetic contribution from sperm.