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心房颤动的药物治疗 南京医科大学第一附属医院 曹 克 将
心房颤动特点 • 临床上最常见的需药物与非药物治疗的心律失常 • 并非是一种良性心律失常 • 慢性房颤多发生于器质性心脏病患者,少数患者无心脏病证据 • 发生率随年龄增加而增高 • 缺血性脑卒中的主要原因之一 • 快速心室率未能控制者,可发生心动过速性心肌病
心房颤动的流行病学 • 累积发生率男性为2.2%、女性为1.7 % • 70%左右的房颤发生在器质性心脏病患者 • 大约30%的房颤无任何可寻的病因 • 病死的最主要原因是缺血性脑卒中,其发生率随年龄增加明显升高
心房颤动的病因 • 与一些心血管疾病有关:风心病、高血压、心肌病、冠心病、肺心病、先心病、心脏外科手术等 • 与一些急性原因有关:如饮酒过量、急性心肌梗死、急性心肌炎、急性心包炎、肺部疾患、胸腔手术以及甲状腺功能亢进等 • 与一些心律失常伴存:包括房室折返、房室交界区折返性心动过速或房性心动过速 • 上述原因消失或被治愈,房颤可能不再发作
心房颤动的病理生理和电生理机制 心房颤动的电生理机制 • 异位局灶自律性增强学说(Scherf 等,1953) • 多个子波折返激动学说(Moe等,1959) • 触发因素:房早、房扑、房速、AVNRT、AVRT、 • 交感或迷走神经活性改变等 • 组织与电学基质
心房颤动的病理生理和电生理机制 局灶性房颤的起源部位 • 肺静脉(90%以上尤其为左、右上肺静脉)? • 起源于肺静脉、腔静脉、冠状静脉窦的房颤是是否与肌袖(muscular sleeve)有关,待证实 • 其他部位包括:界嵴、上、下腔静脉、冠状静脉窦、房室交界区、房间隔、 Marshall韧带、心房游离壁
Initiation of AF sudden onset PACs 8% 30% 32% 5% 25% reinitiation tachycardia bradykardia
心房颤动的可能机制 PV Lighter (trigger) LA Wood (substrate)
心房颤动的分类 • 阵发性房颤(发作持续<7d)大多可自行转复,并可反复发作 • 持续性房颤:发作48小时以上未能自行转复而需要药物或非药物干预 • 永久性房颤:发作持续几天(≥7d)或几年 • 房颤病史不明确,尤其无症状或症状轻微者,可采用“新近发生的”或“新近发现的”来命名
Arrhythmia as principal diagnosis Atrial fibrillation accounts for 1/3 of all patient discharges with arrhythmia as principal diagnosis. • 6% PSVT • 6% PVCs • 18% Unspecified 2% VF • 4% Atrial Flutter • 9% SSS • 34% Atrial Fibrillation • 8%Conduction Disease • 10% VT • 3% SCD Data source: Baily D. J Am Coll Cardiol. 1992;19(3):41A.
Hospitalization from AF Cardiac arrest 150 VF 110 VT 410 Atrial fibrillation 900 Atrial flutter 100 Sick sinus syndrome 300 0 200 400 600 800 1000 1200 Hospital days Bialy et al, J Am Coll Cardiol 92
Mortality Framigham Study 55 - 74 years 75 – 94 y Benjamin EJ et al, Framigham Heart Study, Circulation 98; 98: 946-952
心房颤动的临床表现 • 临床症状取决于心室率、心功能、伴随的疾病以及患者的敏感性 • 多数患者有心悸、头晕、疲乏、气短和黑朦等 • 少数患者无症状 • 左心室功能不全症状,可能继发于房颤时持续快速的心室率
心 房 颤 动 的 临 床 表 现 少见而特异的临床表现 • 心动过速致心动过速 • 预激综合征患者的房颤 • 神经原性阵发性房颤 • 迷走神经原性和肾上腺素原性
心动过速致心动过速 • 心房扑动和某些房性心动过速蜕变为房颤 • 非房性心律失常,如房室折返或房室交界区折返性心动过速致房颤 • 室性心动过速,伴或不伴有室房传导,也能诱发房颤
预激综合征与房颤 • 房室折返激动能诱发房颤;房颤冲动经房室旁路前传心室,引起十分快速的预激心室反应, 快速的心室率可引起晕厥,甚至可引起心室颤动和心脏性猝死 • 最常用的治疗方法是射频消融房室旁路或抗心律失常药物、以防止房颤伴旁路前传
迷走神经原性房颤特征 男性多于女性 在40至50岁时发病 大多数是孤立性房颤,很少转为慢性房颤 在夜间、静息时、进食后或饮酒后发生 房颤发生前有进行性心动过缓 β受体阻滞剂和 洋地黄类药物可增加房颤发作 肾上腺素原性房颤特征 比迷走神经原性房颤少 总在白昼发生 运动或情绪激动诱发 多尿常见 特定的窦性频率时(近90次/min)发作 β受体阻滞剂是可选用的治疗药物 神经原性阵发性房颤
Treatment strategies for AF Atrial Defibrillator Hybrid therapy MAZE-surgery Alate and bpace Atrial fibrillation Catheter ablation Preventive Pacing Antiarrhythmic drugs ACE-inhibitor
心房颤动的治疗原则 • 控制心室率 • 预防栓塞性事件 • 复律和维持窦律 • 直流电转复心律 • 药物复律及维持窦性心律 • 非药物预防房颤复发 • 心脏起搏预防心房颤动(?)
控制心室率作为一线治疗 • 无特殊理由必须转复为窦律的无症状患者 • 房颤已持续几年,即使转复后,用抗心律 • 失常药物治疗也很难维持窦律 • 用抗心律失常药物转复心律的风险大于房 • 颤症状本身风险者
优 点 控制心室率一项治疗措施,就显著减轻部分患者症状 与复律相比,控制心室率较易达到 很少或不会引起致室性心律失常作用 缺 点 心室率不规则,部分患者仍有症状 血流动力学改善不彻底 过慢的心室率,部分患者需植入永久性起搏器 不降低脑卒中风险 控制心室率的优点和缺点
心室率控制的标准 • 心室率控制的标准随年龄而异 • 静息时心室率60--80次/min • 运动时90--115次/min
控制心室率的治疗措施 • 药物治疗 • 可根据病情选用维拉帕米、地尔硫卓、β阻滞剂、洋地黄、普罗帕酮、普鲁卡因胺或胺碘酮 • 非药物措施 • 房室交界区消融/永久性心脏起搏 • 射频消融 • 起搏治疗 • 外科治疗 • 心房除颤器
控制心室率的药物治疗 • 维拉帕米、地尔硫卓或β阻滞剂 • 伴充血性心力衰竭者,洋地黄可为一线药物,有些患者需要地高辛、钙拮抗剂和β阻滞剂联合治疗 • 伴房室旁路前传者,需注意以下几点 • 禁用抑制房室结传导功能药物 • 伴血流动力学恶化者,首选直流电复律 • 血流动力学异常不明显者,选用普罗帕酮、普鲁卡因胺或胺碘酮
控制心室率的治疗措施 • 药物治疗 可根据病情选用维拉帕米、地尔硫卓、β阻滞剂、洋地黄、普罗帕酮、普鲁卡因胺或胺碘酮
心房颤动转复为窦性心律 • 房颤复律并保持窦律的治疗结果 • 1)消除症状;2)改善血液动力学;3)减少血栓栓塞事件; • 4)消除或减轻心房电重构 • 转复和维持窦性心律过程中的主要风险 • 药物不良反应---致心律失常作用
抗心律失常药物转复心律 • 抗心律失常药物的主要作用 • 转复心律 • 降低除颤阈值使房颤较易被电转复成功 • 防止电复律成功后房颤早期复发 • 长期药物治疗以保持窦性心律 • 转复房颤为房扑,而房扑易被抗心动过 速起搏或消融技术终止或预防
转复窦律的药物 • 明确有效的药物 胺碘酮、 Ibutilide、 Dofetilide、Flecainide、普罗帕酮、奎尼丁 • 疗效稍差或研究未完善的药物 -受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、地高辛、 Disopyramide
抗心律失常药物转复心律 • 新近发生的房颤用药物复律成功率可>70% • 持续时间长的房颤转复成功率低 • 静脉或口服普罗帕酮对无器质性心脏病房颤者 • 安全有效;缺血性心脏病、左心室EF降低、心 • 力衰竭或严重传导障碍者,禁用ІC类药物复律 • 胺碘酮、索他洛尔和新Ш类药物复律有效
抗心律失常药物转复心律 • 房颤持续时间≥48h或持续时间不明者,复律前 • 后按常规用华法林作抗凝治疗 • 经胸电复律不成功, 可用药物降低除颤阈值后 • 再使用电复律技术 • І类药物和胺碘酮使除颤阈值增高,索他洛尔、新Ш类 • 药和洋地黄降低除颤阈值 • 继发于甲状腺功能亢进的房颤,复律应延迟到 • 甲状腺功能恢复正常后进行
复律后窦性心律的维持 • 没有一个药物在维持窦律方面是完美的 • 维持窦律成功的定义是房颤发作的次数和每次 • 发作时间减少以及发作的严重性减轻 • 根据房颤严重程度和是否有基础心脏病决定用药 • 药物的选择原则:患者易顺从(应用方便、价格合理、 • 停药概率低)风险尽可能小(脏器毒性和致心律失常作用)
复律后维持窦律的药物选择 无器质性心脏病者: 可首选ІC类药物;索他洛尔、dofetilide和丙吡胺可作为 第二选择 有高血压病者: 选择与前者相同,若有左室肥厚,可引起尖端扭转性室 速,胺碘酮可作为第二选择,有重度心室肥厚者不宜 有心肌缺血者: 避免使用І类药物,第一选择是索他洛尔或 dofetilide和β 受体阻滞剂合用。若脏器毒性反应可接受,可用胺碘酮。 若伴有心力衰竭,胺碘酮首选
药 物 预 防 房 颤 复 发 • 抗心律失常药物预防房颤复发 • 氟卡尼与普罗帕酮效果相似(心功能不全者小心) • 索他洛尔与奎尼丁效果相似,前者可能更好 • 胺碘酮效果较好,但须注意其副作用 • 何时停用抗心律失常药物问题 • 如房颤原因为可逆者,则可停药,否则应继续服药 • 何时停用抗凝药物问题 • 尚无相关研究,对有脑卒中高危患者,如无华法林禁忌症,则应长期服用
房颤发生栓塞的风险 • 房颤发生早期、一年内、复律后早期发生栓塞危险最高 • 随年龄增高明显升高 • 有脑卒中病史者复发危险较高 • 持续时间超过一年且伴器质性心脏病者发生率增高 • 食管超声心动图发现左房血栓、左房自发超声密度增大“烟雾”、左心耳血流慢和左心室功能异常示危险增高 • 栓塞危险与基础心脏病的存在和性质有关,风湿性瓣膜病和人工瓣膜置换术后危险较高 • 脑卒中是房颤患者致残率最高的并发症
预防栓塞性事件的措施 • 抗凝治疗是预防栓塞事件有效的治疗策略 • 评估每例患者用华法林风险/效益比例 非风湿性房颤的靶点INR是2.0-3.0之间(欧美) 有脑梗死高危者,INR可更高3.0-4.0(欧美) 日本INR维持在1.5-2.1之间,值得中国人借鉴 • 阿司匹林与剂量明显有关,325mg/d有明显抗凝作用 • 对华法林有禁忌或脑卒中危险性低的房颤者用阿司匹林 • 其他的抗凝药或抗血小板制剂尚在研究讨论中
预防栓塞性事件的措施 • 长期华法林抗凝治疗--脑卒中高危患者 • 非药物治疗措施--左心耳切除术及封堵术 • 超声证实左心房血栓95%发生在心耳内,若左心耳切除 • 术预防脑卒中安全有效,长期华法林治疗就可免用
心房颤动电转复的抗凝问题 • 如房颤可能危及生命,在不考虑抗凝情况下立即除颤 • 房颤持续的时间不明或≥48h, 需抗凝治疗 准备:1)传统选择华法林3周,INR2-3时转复;2) TEE/Heparin无心房血栓即可转复(INR ≥2) • 复律后继续抗凝治疗4周(复律后几周内仍有脑卒中的高风险)
控制心室率/转复窦律相关临床研究 目前的随机对照研究 • RACE (Rate control vs.Electrical cardioversion for persistent atrial fibrillation) • PIAF (The Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation) • STAF(The Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation) • AFFIRM (The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management)
RACE • 病例数:522例 • 病例来源:1997-1999年之间住院患者 • 入选标准:有持续性房颤曾接受过电转复 • 平均随访时间:2.3年 • 实验终点:死于心血管事件、心衰、血栓并发症、出血或安装起搏器及严重的药物副作用 • 分组:随机分两组,两组均采用华法林抗凝治疗 (1)电转复后维持窦律组 (2)控制心室率组 结果:在死亡和心血管事件及出血合并症 方面无明显区别 复律者房颤复发较多,心衰发生率低
PIAF 评价地尔硫卓控制心室率与维持窦律对生活质量影响 • 结果显示 • 两组间症状和生活质量均无差异 • 维持窦律组运动耐量提高 • 维持窦律组住院率高于控制心室率组
STAF 德国的一项前瞻性、多中心研究 • 病例数:200例 • 平均随访时间:19月 • 分组 (1)维持窦律组 (2)控制心室率组 • 结论 两组生活质量等无差异 维持窦律组住院的比例大、时间长(多次转复和 用抗心律失常药有关)
AFFIRM Clinical Trial AFFIRM: A Large, Multicenter Trial Studying Rate Versus Rhythm Control • 病例数:4060例 • 病例来源:1995-1999年之间加拿大和美国213个中心 • 平均随访时间:3.5年 • 病人平均年龄:70岁 • 分组:随机分两组,两组均采用华法林抗凝治疗 (1)维持窦律组 (2)控制心室率组 ACC Annual Scientific Session 2002 on March 18, 2002
AFFIRM (4060 pts) rate vs rhythm control AFFIRM – Investigators N Engl J Med 2002, 347: 1825-33
AFFIRM Clinical Trial • 结果显示 • 两组死亡率没有明显区别,但维持窦律组死亡率有增加趋势(356vs.310) • 维持窦律组住院率高于控制心室率组 • 生活质量两组没有区别 • 考虑到死亡率和住院率及费用,控制心室率组可能更有优势
AFFIRM Clinical Trial • 结论 • 心室率控制可被认为是主要的治疗,或者短时间窦律不能维持者的次要治疗 • 华法林抗凝治疗必须持续,即使窦律也应如此 • 本研究是在老年病人中进行的,该结果是否适合年轻人尚不清楚
AFFIRM Clinical Trial • 转复并维持窦律并不优于药物控制心室率 • 转复为窦律后,长期复发比例高,致住院机率增加 • 控制心室率应作为治疗房颤的首要选择,转复窦 律的效果不好应尽早放弃 • 口服抗凝药物对具有卒中危险因素的患者是有益的 • 消融和起搏是控制房颤心室率的另一选择(药物失败)
Analysis of Cause-Specific Mortality in AFFIRM Study ------------------------------------------------------------------------------------------ Rate Control Rhythm Control Mode of Death n=2027 n=2033 p ------------------------------------------------------------------------------------------ Total deaths 310 356 0.07 Cardiac 130 129 0.95 Arrhythmic 79 77 0.88 Nonarrhythmic 43 46 0.75 CHF or shock,with MI 7 7 CHF or shock,noMI 26 27 Cardiac surgery/procedure 6 5 Other/unknown 4 7 Uncertain 8 6 0.60 Vascular 37 35 0.82 CNS 28 28 >0.99 Ischemic stroke 17 15 CNS hemorrhage 11 13 Other 9 7 Noncardiovascular 113 169 0.008 Pulmonory 23 39 0.04 Cancer 52 81 0.01 Other/uncertain 38 49 0.24 Unclassifiable 30 23 0.34 ------------------------------------------------------------------------------------------- Circulation, 2004; 109: 1973-1980
Analysis of Cause-Specific Mortality in AFFIRM Study • 结果与分析 • Cardiac deaths: 129(9%) vs 130(10%) • Vascular Deaths: 35(3%) vs 37(3%) • Noncardiovascular Deaths: 69(47.5%) vs 113(36.5%) (p=0.0008) • Pulmonary causes: 39(4%) vs 23(3%) (p=0.04) • Cancer(most commen type--Lung cancer) : 81(6%) vs 52(4%) (p=0.01) • Rhythm control • 并不降低心律失常和非心律失常死亡率 • 非心血管病死亡率明显增加(5年)-----抗心律失常药物所致?
Effectiveness of rhythm control in AF with OAP and AAD after linear RACA • Hybrid therapy utilizing cathter RA maze procedures with OAP and AAD can be performed safely and can reestablish rhythm control in selected patients with refractory persistent or permanent AF • OAP: overdrive atrial pacing AAD: antiarrhythmic durg