Gruźlica

1. Gruźlica Regina B. Podlasin Wojewódzki Szpital Zakaźny W Warszawie

2. Fakty • Zakażenie HIV jest najpoważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju pierwotnego lub reaktywacji latentnego zakażenia M. tbc.

3. Fakty • Diagnostyka gruźlicy u osób zakażonych HIV jest utrudniona z powodu • małej wartości diagnostycznej testu tuberkulinowego • nietypowych form klinicznych • Odmienność obrazu klinicznego u chorych z niską (<200 kom/cm3) liczbą CD4 • Współistnienia rożnych patologii (w tym TB) • ZRI TB + CMV + PCP TB + chłoniak

4. Fakty Trudności w jednoczesnym leczeniu gruźlicy i zakażenia HIV spowodowane są: • Większą częstością zakażeń lekoopornymi szczepami M.tbc wśród HIV+ w porównaniu z ogólną populacją • Licznymi interakcjami pomiędzy rifampicyną / rifabutyną a PI / NNRTI • Nakładającą się toksycznością leków p/prątkowych i ARV • Zwiększonym ryzykiem rozwoju z.r.i.

5. Diagnostyka • „wzorzec złota” w diagnostyce gruźlicy • Próba tuberkulinowa • + • Preparat bezpośredni → hodowla → lekowrażliwość • MMWR 2003 – próba tuberkulinowa również w dgn. osób HIV • BHIVA 2005 – nie zaleca się wykonywania testów tuberkulinowych w dgn. osób zakażonych HIV

6. DiagnostykaInterpretacja testu tuberkulinowego Test należy uznać za dodatni (= podstawa do rozpoznania LTBI) jeśli naciek jest:

7. DiagnostykaInterpretacja testu tuberkulinowego • U osób zakażonych HIV fakt przebycia szczepienie BCG nie powinien wpływać na sposób interpretacji testu tuberkulinowego. • U osób poddawanych regularnym, powtarzanym testom tuberkulinowym graniczną wartość wielkości nacieku uznawanego za dodatni należy zwiększyć do ≥15 mm

8. Diagnostyka • Testy mierzące ilość IFN- gamma produkowanego przez limfocyty krwi obwodowej w odpowiedzi na stymulacje antygenami M.tbc – ESAT-6 i CFP-10 [np. QuantiFERON –TB Gold] • BCG nie wpływa na wynik testu • Zakażenie MOTT nie wpływa na wynik testu → czułość 89%, swoistość 98% • Wynik w ciągu 1 doby • Brak konieczności ponownej wizyty pacjenta w celu odczytania wyniku testu Tak, ale • Niska czulość testu u HIV+ • Seshadri C et al. 3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment; 2005; • Czułość zależna od CD4 • Brock Iet al. 45th ICAAC; 2005

9. Diagnostyka • Preparaty bezpośrednie • Posiewy na podłożach stałych • Posiewy na podłożach płynnych wzbogaconych • Bactec 460 • MB/ Bact • Metody diagnostyki molekularnej • PCR • MTD

10. Diagnostyka • Metody molekularne: • Amplified Mycobacterium Tuberculosis Direct Test (MTD; Gen-Probe) – wykrywa rRNA = prątki żywe • Amplicor Mycobacterium Tuberculosis Test (Amplicor; Roche) – wykrywa DNA = prątki żywe i martwe • FDA dopuszcza je do stosowania • w diagnostyce pacjentów, którzy NIE SĄ LECZENI Z POWODU GRUŹLICY • W diagnostyce materiałów BOGATOPRĄTKOWYCH • MTD można stosować od oceny zarówno (-) jak i (+) preparatów bezpośrednich • Amplicor wyłącznie do identyfikacji (+) preparatów bezpośrednich

11. Diagnostyka • POLSKA • „W przypadku materiałów klinicznych pochodzących z układu oddechowego czułość i swoistość powyższych testów jest porównywalna - oceniana w różnych pracach wynosi odpowiednio 85-98% i 98-100%. Nie zaleca się wykorzystywania powyższych testów do badania materiałów klinicznych nie pochodzących z układu oddechowego, ponieważ czułość jest wówczas dużo niższa i wynosi około 50-60%.” H. Grubek-Jaworska, A. Fangrat TERAPIA" NR 3 (86), 2000 • N= 399 z tego skąpoprątkowe n=96 (24%) • MTD :Czułość = 93,7%, Swoistość = 98,5% • Stosowania w kontroli testu inhibicji umożliwia uzyskanie wysokiej czułości również dla materiałów skąpoprątkowych E. Augustynowicz-Kopeć i wsp. Pneumonol Alergol Pol 2002;70:359-367 • Rejestracja w Polsce???????????

12. Diagnostyka • Ograniczenia metod molekularnych: • Wyniki fałszywie ujemne spowodowane obecnością inhibitorów pDNA: • SDS • Heparyna • Hemoglobina • Leki ???? • Wyniki fałszywie dodatnie • Nadkażenie materiału w trakcie badania • Wykrycie martwych prątków ( nie dotyczy MTD)

13. Latent TB Infection (LTBI) • Semantyka: • Profilaktyczne podawanie chemioterapeutyków osobom szczególnie narażonym na zakażenie czy • Leczenie utajonego zakażenia (LTBI - Latent TuBerculosis Infection)

14. Terminologia • LTBI = utajone zakażenie prątkami gruźlicy = obecnośćM. tuberculosis, której NIE towarzyszą objawy kliniczna, ani zmiany radiologiczne • Określenie „leczenie LTBI” zastępuje określenia „terapia prewencyjna” czy „chemioprofilaktyka”.

15. Leczenie / profilaktyka • Uzasadnienie stosowania: • 5-10% immunokompetentnych osób z LTBI zachoruje na gruźlicę w ciągu swego życia • 5-10% osób zakażonych HIV z LTBI zachoruje na gruźlicę w ciągu 1 roku

16. Leczenie / profilaktyka cd. • INH 9 -12 m - cy • nieskuteczne, bo rzadko dobra adherencja przy tak długiej terapii • Ryzyko powstania szczepów opornych na skutek monoterapii ??? • RMP + PZA – 2 m - ce • NIE – hepatotoksyczność (MMWR 2003,52:735) • Jeśli potencjalne zyski > ryzyka – konieczne monitorowanie kliniczne i laboratoryjne co 2 tyg. i poinstruowanie pacjenta o KONIECZNOSCI NATYCHMIASTOWEGO przerwania terapii w przypadku żółtaczki, wymiotów bólów brzucha • RMP – 4 m-ce • RMP + INH – 3 m-ce • Tylko co z HIV+ leczonymi PI lub NNRTI…………. ↓ INH 9 m-cy codziennie lub 2x w tyg RFB w wybranych przypadkach

17. Leczenie / profilaktyka cd. • Brak jest jednoznacznych wytycznych dotyczących powtarzania cyklów leczenia LTBI u osób stale przebywających w kontakcie z gruźlicą.

18. Leczenie klinicznie jawnych postaci TB

19. Leczenie • Nie wysokość kary, ale jej nieuchronność jest gwarancją jej działania prewencyjnego… • Nie (tylko) skład terapii p/prątkowej, ale „nieuchronność” jej stosowania decyduje o skuteczności. • The responsibility for successful treatment is clearly assigned to the public health program or private provider, not to the patient. Am Thor Soc & CDC & IDSA w MMWR 2003

20. Leczenie • Leczenie p/prątkowe osób zakażonych HIV powinno być prowadzone w systemie terapii dozorowanej. • W Polsce systemy takie praktycznie nie istnieją • Brak uregulowań prawnych umożliwiających egzekwowanie stosowania DOT • Podawanie leków p/prątkowych • < niż 3x w tyg. nie jest rekomendowane, zwłaszcza u chorych z CD4 <100 kom/mm3 • Osobom HIV+ zaleca się przyjmowanie leków p/prątkowych codziennie.

21. Leczenie • Standard • RMP (RFB) + INH + ETB + PZA – 2 m-ce • + RMP (RFB) + INH 4 m-ce Czy to wystarczy ??? Swaminathan S et al. Randomized clinical trial of 6- vs 9-month anti-tuberculosis treatment in HIV+ individuals with pulmonary tuberculosis. 12th CROI 2005. 6=9, ale badanie dotyczyło chorych BEZ ART. • Większa waga przykładana do LICZBY PRZYJĘTYCH DAWEK, a nie wyłącznie do czasu trwania leczenia • Jeżeli przerwa w terapii >14 dni = konieczność liczenia od początku

22. Leczenie • Wskazania do przedłużenia terapii • Zajęcie OUN (do 12 m-cy) • Każda gruźlica o lokalizacji pozapłucnej ??? • Obecność prątków > 2 m-cy terapii (do 9 m-cy)

23. Leczenie • Większa waga przykładana do LICZBY PRZYJĘTYCH DAWEK, a nie wyłącznie do czasu trwania leczenia

24. Leczenie p/prątkowe z NNRTI *** , ale: Manosuthi W, Sungkanuparph S, Thakkinstian A, et al. Efavirenz levels and 24-week efficacy in HIV-infected patients with tuberculosis receiving highly active antiretroviral therapy and rifampicin. AIDS. 2005;19:1481-1486.

25. Leczenie p/prątkowe z PI (bez /r)

26. Leczenie p/prątkowe z PI (z /r)

27. Rifabutyna • PTN AIDS powinno wystąpić z wnioskiem do MZiOS o wpisanie RYFABUTYNY na listę leków w pełni refunduowanych w przypadku leczenia gruźlicy u osób zakażonych HIV. • Szacunkowe zapotrzebowanie na lek: • 60 osób x 180 dni terapii x ½ -1 kaps – ok.500 – 1000 kaps. / rok

28. Leczenie p/prątkowe a ARV • Już leczony ARV → kontynuować ARV • Dotychczas nie leczony ARV: • CD4 < 100 → ARV 2 tyg. po rozpoczęciu p/TBC • CD4 > 100 → ARV 2 m-ce po rozpoczęciu p/TBC MMWR 2003

29. Leczenie p/prątkowe a ARV • Suggested timing of HAART in HIV/TB co-infection [AII] • CD4 count cells/uL When to treat with HAART • _____________________________________________________________ • <100 As soon as possible-dependent on physician assessment, • [Some physicians delay up to 2 months] • 100-200 After 2 months of TB treatment • >200 After completing 6 months TB treatment • _____________________________________________________________ • NB: regular 6-8 weekly CD4 count monitoring should be performed. If the CD4 count falls patient may need to start HAART. BHIVA 2005

30. Fakty • Gruźlica jest zakażeniem oportunistycznym def. AIDS. • Klinicznie jawne cechy niedoboru odporności stanowią wsk. do rozpoczęcia terapii ARV i profilaktyki PCP Pytania Czy zachorowanie na gruźlicę: • zawsze jest wskazaniem do rozpoczęcia leczenia ARV ? • CD4 > 350 kom/mm3 ??? • zawsze jest wsk. do rozpoczęcia profilaktyki PCP? • CD4 >350 kom/mm3 ???

31. Leczenie – wsk. do kortykoterapiiw leczeniu TB • Stosowanie kortykosterydów: • zapalenie opon m-dz • zapalenie osierdzia • wysięk opłucnej • obturacja dróg oddechowych • masywne powiększenie węzłów chłonnych • ciężkie postacie ZRI • ciężkie postacie toksycznych odczynów polekowych

32. Leczenie p/prątkowe u chorych z patologią wątroby • UNIKAĆ PZA. • Średniociężkie uszkodzenie wątroby • RMP + INH + EMB + SM – 2 m-ce • RMP + INH – 6 m-cy • Ciężkie uszkodzenie wątroby • INH + EMB + SM – 2 m-ce • INH +EMB – 10 m-cy • Zalecenia dla ubogich krajów – a co w bogatych?

33. Hepatotoksyczność • Def.: • ↑AspAT > 3x GGN + objawy • Lub ↑AspAT > 5x GGN u bezobjawowych

34. Hepatotoksyczność leków p/prątkowych • Evaluation of risk factors for hepatotoxicityin HIV infected patients treated for tuberculosis. J.Gizińska, D.Latarska, R.Szymański, R,Podlasin • Hospital for Infectious Diseases, Warsaw, Poland 10th EACS, Dublin 2005 • 92 pts with HIV infection and active TB hospitalized from 1994 to 2004 in the IV th Department of Infectious Diseases Hospital in Warsaw. • The initial standard antituberculosis four -drug regimen : • INH+RMP+PZA+ETB.

35. Criteria for diagnosis of hepatotoxicity: ► normal levels of LT prior to TB therapy; ► ≥ 5x increase of LT (ALT or AST or GGTP) above of upper limit of normal range; ► increase of total bilirubin > 20 umol/L; ► normalization of LT levels after withdrawal of all antituberculostatics.

38. Hepatotoksyczność leków p/prątkowych • Leczenie p/prątkowe należy przerwać do czasu, aż osiągnięta zostanie poprawa: • Stężenie bilirubiny ulegnie normalizacji • Aktywność AT zacznie wykazywać trend spadkowy (lepiej <=2GGN) • U chorych z ciężkim uszkodzeniem wątroby wymagających bezwzględnie terapii p/TBC z powodu ciężkich postaci TBC należy zastosować zestaw leków składający się z : • Aminoglikozyd + ETB + chinolon

39. Hepatotoksyczność leków p/prątkowych • Schemat przywracania terapii, u chorych u których uzyskano poprawę funkcji wątroby: • ETB przez cały okres terapii • + • Dzień I-szy INH 5 mg/kg • Dzień II-III - kontrola LT ; brak niekorzystnych zmian → • Dzień IV-VII dawka INH jw. • Dzień VIII - kontrola LT; brak niekorzystnych zmian → • Dzień XII – RMP w odpowiedniej dawce • Dzień XIII-XIV – bez leków (poza ETB) • Dzień XV – kontrola LT; brak niekorzystnych zmian → • Dzień XVI-XX RMP w odpowiedniej dawce • Dzień XXI – kontrola LT; brak niekorzystnych zmian → • Przywrócenie schematu RMP + INH + ETB • NIE ZALECA SIĘ PRZYWRACANIA PZA

40. Hepatotoksyczność leków p/prątkowych • Schemat przywracania terapii p/prątkowej przy AT <= 2xGGN , lub wartość wyjściowa: • RMP – 1 tydz – kontrola LT- brak ↑ AspAT • + INH – 1 tydz - kontrola LT- brak ↑ AspAT • + PZA – 1 tydz - kontrola LT- brak ↑ AspAT Kontynuacja schematu: RMP+INH+PZA Uwaga: u chorych z ciężkim uszkodzeniem wątroby, u których po przywróceniu RMP i INH nie obserwowano ↑ AspAT, należy przypuszczać, ze przyczyną hepatitis był PZA → wówczas leku nie przywracać MMWR 2003

41. Hepatotoksyczność leków p/prątkowych Guidelines for the reintroduction of anti-tuberculous chemotherapy following elevation of liver function tests or cutaneous reaction grade 1-3 Day Isoniazid Rifampicin Pyrazinamide __________________________________________________________________ 1 50mg _ _ 2 150mg _ _ 3 300mg _ _ 4 300mg 75mg _ 5 300mg 150mg _ 6 300mg 300mg _ 7 300mg 450mg > 50kg / 600mg < 50kg _ 8 300mg 450mg/600mg 250mg 9 300mg 450mg/600mg 500mg 10 300mg 450mg/600mg 1g 11 300mg 450mg/600mg 1.5g > 50kg / 2g < 50kg 12 300mg 450mg/600mg 1.5g/2g 13 300mg 450mg/600mg 1.5g/2g ___________________________________________________________________ Add in ethambutol once all other 3 drugs are at full dose. If the reaction is severe start with one tenth of the first day dose for each drug. Commonly used modifications include those with 3 days between each drug being restarted after the full introduction of the previous drug. BHIVA 2005

42. Leczenie • Ciąża. • Zgodnie z danymi WHO stosowanie leków p/prątkowych w ciąży jest bezpieczne. Należy jedynie unikać SM, ze względu ma możliwość uszkodzenia n. VIII u płodu. • Karmienie piersią. • Zgodnie z danymi WHO stosowanie leków p/prątkowych w okresie karmienia piersią jest bezpieczne.

43. Środki ostrożności = ochrona personelu i innych pacjentów • Chory z rozp. lub podejrzeniem gruźlicy płuc powinien być hospitalizowany z zastosowaniem izolacji oddechowej: • Maski • Izolacja • Pokój z ujemnym ciśnieniem • Zaniechanie procedur zagrażających rozpylaniem areosolu wydzieliny z dróg oddechowych – indukcja plwociny???

45. Wątpliwości • Czy rekomendacje powinny zawierać szczegółowe wytyczne dotyczące • diagnostyki poszczególnych postaci gruźlicy u chorych HIV+ • Sposobu przywracania zestawów leczenia p/prątkowego w przypadku wystąpienia (hepato)toksyczności • Sposobu postępowania w przypadku lekooporności • …………………………… • ………………………….

46. Dyskusja • Schemat 4-lekowy 2 miesiące, następnie 2 leki do 6 miesięcy u trudno współpracujących pacjentów • Włączenie HAART przy CD4+ < 500 kom/ml • Profilaktyka PCP przy CD4+ < 350 kom/ml • Izolacja wszystkich pacjentów z podejrzeniem gruźlicy (gorączka, kaszel)