hemocromatosis n.
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HEMOCROMATOSIS. Funciones del Fierro. Unión con Oxígeno en la Hemoglobina y Mioglobina  transporte y almacenamiento Sitio catalítico enzimas (citocromos y peroxidasas, NOS, ciclooxigenasa). Contenido de Fe. 3-4 g total Hemoglobina 2,5 g Otras Proteínas 0,4 g

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Presentation Transcript
funciones del fierro
Funciones del Fierro
  • Unión con Oxígeno en la Hemoglobina y Mioglobina  transporte y almacenamiento
  • Sitio catalítico enzimas (citocromos y peroxidasas, NOS, ciclooxigenasa)
contenido de fe
Contenido de Fe
  • 3-4 g total
    • Hemoglobina 2,5 g
    • Otras Proteínas 0,4 g
    • Unido a transferrina 0,007 g
    • Depósito (ferritina – hemosiderina) 1,0 g
absorci n y metabolismo del fierro
Absorción y Metabolismo del Fierro

www.cdc.gov/ncbddd/hemochromatosis/training/pathophysiology/iron_cycle_popup.htm

transporte fe en el enterocito
Transporte Fe en el enterocito

Anderson, G.J. and C.D. Vulpe, Cell Mol Life Sci, 2009

regulaci n de absorci n de fe por hepcidina
Regulación de absorción de Fe por Hepcidina

Yujie Cui Y et al 2009 Kidney International 76, 1137-1141

sobrecarga de fe
Sobrecarga de Fe
  • Causas
    • Hereditaria
      • Aumento absorción Fe intestinal (100-400%)
    • Sobrecarga Fe
      • Dietaria (“Africana”)
      • Transfusional
      • Insulinoresistencia?
        • Mayor externalización de receptores de transferrina
diagn stico
Diagnóstico
  • Saturación Transferrina > 60% ♂ , > 50% ♀ (> sensibilidad)
  • Ferritina > 300 ♂ , > 200 ♀ (ng/ml)
    • Falsos positivos
      • Enf hepaticas (NAFLD, Hepatitis, OH)
      • Enf inflamatorias (obesidad, AR, LES)
  • RNM hepática o cardíaca
  • Biopsia hepática
transporte de fe y hemocromatosis hereditaria
Transporte de Fe y Hemocromatosis Hereditaria

HH tipo 2b

HH tipo 4

HH tipo 1

HH tipo 3

HH tipo 2a

Stäl P et al Läkartidningen 2009; 104: 1696-1700

slide12
HH-1
  • Mutaciones missense en gen HFE (cr. 6)
    • C282Y (Cisteína Tirosina)
    • H63D (Histidina  Ac Aspártico
  • Proteína HFE en hepatocitos
  • Se dimeriza con TfR
  • Regula síntesis hepcidina
relaci n fenotipo genotipo
Relación fenotipo - genotipo
  • La mayoría de los pacientes con mutaciones de HFE desarrollan sobrecarga de Fe pero no hemocromatosis (10-30%)
  • Fenómenos asociados
    • Enfermedades
      • Porfiria cutánea tarda, β talasemia
    • Mutaciones
      • Hemojuvelina, hepcidina
    • Alcohol
frecuencia mundial y chile
Frecuencia mundial y Chile
  • Pacientes con Hemocromatosis C282Y (+) en USA
    • Blancos: 44%
    • Americanos nativos: 11%
    • “Hispanos”: 2,7%
    • Negros: 1,4%
    • Asiáticos: 0,004%
frecuencia en chile
Frecuencia en Chile

Wolff C et al. Medicina (B. Aires) 1996; 66: 421-426

Wohllk N et al. Annals of Int Med 2003; 139: 708-9

slide17
HH-3
  • Mutaciones en gen TfR2 (cr.7)
  • Receptor TfR2 en hepatocitos que une transferrina
  • Se dimeriza con proteína HFE
  • Es el sensor de la saturación de la transferrina
  • Sus niveles aumentan en forma proporcional a la concentración de transferrina unida a Fe
  • 25 casos descritos
gen tfr 2
Gen TFR 2

p.Arg30fx

IVS13+1 G>A

relaci n genotipo fenotipo hh
Relación Genotipo- Fenotipo HH

Pietrangelo A. Gastroenterology 2010: 139: 393-408

manifestaciones cl nicas hemocromatosis
Manifestaciones Clínicas Hemocromatosis
  • Daño hepático  Cirrosis  Hepatocarcinoma
  • Manifestaciones cutáneas
  • Endocrinopatía
  • Miocardiopatía (Dilatada o Restrictiva)
  • Artropatía
  • Otros
manifestaciones endocrinas de hemocromatosis hh 1
Manifestaciones Endocrinas de Hemocromatosis (HH-1)
  • Diabetes Mellitus
  • Hipogonadismo Hipogonadotropo
  • Otros
    • Osteoporosis
    • Hipotiroidismo Secundario
    • Insuficiencia Adrenal Secundaria
    • Diabetes Insípida
    • Hipertrigliceridemia
diabetes mellitus
Diabetes Mellitus
  • 40-50% de los pacientes con HH tienen alteración de la glicemia (ITG o Diabetes)
  • Reportes más recientes describen < frecuencia (20%)
  • No está recomendado screening genético de HH en Diabetes 2
  • Se recomienda estudio de sobrecarga de Fe en diabéticos “atípicos”
  • En todo paciente con HH debe evaluarse metabolismo glucosa

Young J Presse Med. 2007; 36: 1319–25

modelos animales hfe
Modelos animales HFE(-/-)
  • Aumento 72% contenido de Fe en islotes
  • Disminución volumen islotes 45%
  • Aumento marcadores apoptosis 2,7x
  • Disminución sensibilidad de cel β a glucosa
  • Aumento stress oxidativo en islote
    • Peroxidación lipídica
    • Formación radicales OH

Utzschneide K et al. Nature Rev Endocrinol 2010; 6: 26-36

estudios en pacientes con hh
Estudios en pacientes con HH
  • En pacientes sin DM
    • Disminución fase de secreción precoz de insulina
  • En pacientes con ITG y DM
    • Aumento resistencia insulina

Quantitative insulin sensitivity check index

Oral glucose insulin sensitivity index

M. Hatunic et al. / Metabolism Clinical and Experimental 59 (2010) 380–384

efecto flebotomia o quelacion
Efecto flebotomia o quelacion
  • Datos variables según alteración del metabolismo de la glucosa y severidad de HH
  • Mayor respuesta en pacientes no diabéticos y en etapas precoces, especialmente parámetros de función de célula β
  • Cut-off de sobrecarga de Fe?
hipogonadismo hipogonadotropo
HipogonadismoHipogonadotropo
  • Infiltración específica de gonadotropos
  • Transportadores de Fe (TFR) ausentes en otras líneas hipofisiarias
  • Clásicamente 10-100%  6,4%
  • Si se presenta en mujeres  HH juvenil
  • Mucho más tardío en HH-1 (claro predominio en hombres), asociado a cirrosis

McDermott J Clin Endocrinol Metab 2005, 90:2451–5

evoluci n y terapia
Evolución y Terapia
  • Esporádica respuesta a terapia de sobrecarga de Fe
  • Habitualmente irreversible en HH-3
  • 1 embarazo en HH con terapia con gonadotrofinas
  • Terapia de reemplazo habitual
osteoporosis
Osteoporosis
  • Factores concomitantes
    • Hipogonadismo
    • Cirrosis
    • Def vitamina D
  • Osteopenia 79% Osteoporosis 34%
  • Mayor compromiso cuello femoral

Guggenbuhl P. Osteoporosis Int 2005 16: 1809–1814

terapia
TERAPIA

Terapia clásica

www.shutterstutter.com/blog/2008/03/hereditary-hemochromatosis.html