1 / 51

Erkek infertilitesinde Genetik

Erkek infertilitesinde Genetik. Doç. Dr. Barış Altay Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı, İzmir. Normal Erkek Karyot ipi. Normal erkekte 22 çift otozom ve 1 çift se ks k romo z om u vardır X Y. Spe k tral Karyot ip. Karyot ip.

amos-navarro
Download Presentation

Erkek infertilitesinde Genetik

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Erkek infertilitesinde Genetik Doç. Dr. Barış Altay Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı, İzmir

  2. Normal Erkek Karyotipi • Normal erkekte 22 çiftotozomve 1 çift sekskromozomu vardır • X • Y Spektral Karyotip Karyotip

  3. İnfertiliteye yol açan genetik nedenler • Kromozomal Defektler • Sayısal • Sex Kromozom Defektleri • Yapısal • İzole TestikülerKromozomal Defektler • Gen Delesyonları veya Mutasyonları

  4. Kromozomal bozukluklar infertil erkeklerde sık gözlenir • Kromozomal bozukluklarinfertil erkeklerde (5.8%) normal popülasyona göre (0.5%) daha sık rastlanır

  5. İnfertil erkeklerde sekskromozom bozuklukları • Kromozom bozuklukları (yapısal veya sayısal) daha sık sekskromozomlarını (4.2%) ve daha azotozom kromozomlarında (1.5%) rastlanır.

  6. YapısalKromozomal Bozukluklar • Translokasyonlar • İnversiyonlar • Delesyonlar • Otozomal genler • Y kromozomu

  7. Y Mikrodelesyonlarının 5000 Oligospermi ve Azospermi tanılı erkekte dağılımı Y Kromozom Mikrodelesyonları 8-12% Azospermik ve yaklaşık 6% Oligospermikerkekte, nadiren de Fertil erkekte rastlanır **From Foresta, et al. Endocr.Rev 22: 226-239, 2001,

  8. AZF • Testis belirleyici faktör geni Yp kromozomu proksimalinde yer alan ve SRY olarak adlandırılan bir gen tarafından kodlanmaktadır ve spermatogenez için Y kromozomu üzerinde ilave genlere gereksinim vardır • Bu genler Yq kromozu distal kısmında yer almakta ve AZF olarak adlandırılmaktadır

  9. AZF • Y kromozomu mikrodelesyonları spermatogenetik defekte bağlı genetik nedenli erkek infertilitesinin en sık nedenidir • Bu mikrodelesyonlar ciddi oligozospermi, azospermi, normal fiziksel bulgular ve normal gonadotropin düzeyleri ile ilişkilidir

  10. Y kromozom delesyonlarının değerlendirilmesi • Çoğu laboratuvar Y kromozomu üzerindeki spesifik bölgelerin çoğaltılması için polimeraz zincir reaksiyonunu (PCR) reaksiyonunu tercih etmektedir • Ardışık işaretli diziler (STS) STS, genom üzerindeki spesifik lokalizasyonlar için markır olarak çalışan kısa DNA segmentleridir (Y kromozomu için >300)

  11. Klinik Tanı: Y Kromozom Mikrodelesyon Testi SRY SRY SY254 SY254 SY143 SMCY SY134 SY143 SMCY SY134 SY255 SY269 E1FAY SY149 SY243 SY255 SY269 E1FAY SY149 SY243 c d e f a b İnfertil Erkek Kontrol kadın Normal erkek

  12. Y kromozom delesyonlarının değerlendirilmesi • Birçok laboratuvar STS’leri kullanmaktadır, ancak pozitif ve negatif kontrol mekanizmaları gereklidir • AZFa için sY84, sY86 • AZFb için sY127, sY134 • AZFc için sY153, sY254(DAZ), sY255 • İnterval kontrolü için sY14 (SRY) sıklıkla kullanılmaktadır

  13. Y kromozom delesyonlarının değerlendirilmesi • Y kromozomu üzerindeki bölgelerin çoğaltılmasından sonra DNA fragmanları jel elektroforezi ile ayrılır • Silinmiş intervaller jel üzerindeki bir bantın migrasyon paternindeki değişim ya da kayıp ile saptamaktadır

  14. AZF bölgesinin proksimalinden distaline doğru AZFa, AZFb, AZFd ve AZFc bölgeleri yer almaktadır • Delesyon en sık AZFc bölgesinde olmakta (yaklaşık %60), ardından AZFb delesyonları ve AZFb+c veya AZFa+b+c (%35) gelmektedir • AZFa bölgesi delesyonları çok nadir olarak görülmektedir (%5)

  15. AZFc • AZFc için en sık görülen delesyon klasik AZFc delesyonu olarak adlandırılmakta, AZFb ve AZFc’nin kısmi delesyonları ise ‘‘gr/gr’’ olarak tanımlanmaktadır • Bu delesyon tipi ana AZFc aday geninin (DAZ) iki kopyasını içerecek şekilde, AZFc geninin yarısını ortadan kaldırmaktadır • b2/b3 olarak adlandırılan başka bir delesyon AZFc geninin benzer bir kısmını ortadan kaldırmakta ve ancak infertilite üzerine etkisi bulunmamaktadır

  16. Her AZF bölgesinin spermatogenez sürecinde farklı bir rolü vardır • AZFa delesyonları germ hücrelerinin tam olarak yokluğu ve Sertoli hücrelerinin varlığı ile karakterizedir (Sertoli-cell only sendromu)

  17. AZFb delesyonları germ hücrelerinin pakiten safhasında gelişimsel duraklaması ile ilişkilidir • AZFa-b delesyonları ile yetersiz spermatogenez sıklıkla bildirilmektedir

  18. AZFd • AZFd bölgesi, AZFb ve AZFc arasında yer alır ve SY153 bu lokalizasyonla ilgili bildirilen en sık delesyondur • AZFd delesyonu olan hastalarda sıklıkla ılımlı düzeyde oligozospermi ve/veya teratozospermi ile birlikte infertilite gözlenmektedir • Bununla birlikte bazen testiküler spermin olduğu/olmadığı azospermi ile de ilişkili olabilmektedir

  19. AZFc delesyonları germ hücrelerinin spermatid aşamasında maturasyon duraklaması ve bazen hipospermatogenez ile ilişkilidir

  20. Çocuklarda Kromozom Delesyonuveyaartışı (Aneuploid) Defektif Spermatogenezise bağlı gelişir • Spermatogenezis sırasında, mayoz bölünme haploid germ hücrelerinin gelişimini sağlar • Kromozomların kaybı veya fazla kromozom varlığı ise: • DownSendromu(Trisomy 21) • Klinefelter (XXY) • Turner Sendromu (Monosomy X) • Edwards Sendromu(Trisomy 18) • Patu Sendromu (Trisomy 13) • Fetal kayıplar

  21. AZF delesyonlarının klinik önemi • Gereksiz diğer medikal veya cerrahi tedavilerden kaçınmayı sağlar (ör: varikosel tedavisi) • AZFa ve AZFb delesyonları testiküler sperm eldesi açısından negatif prognostik değer taşımakla birlikte AZFc ve parsiyel AZFb delesyonu olan hastalarda %50 oranında testiküler sperm eldesi şansı vardır

  22. AZF delesyonlarının klinik önemi • AZF delesyonları olan oligozospermik hastalarda sperm dansitesinin belirgin şekilde azalma riski vardır, bu yüzden TESE yerine sperm kriyoprezervasyonu fertilite için non-invaziv bir tercih olacaktır

  23. Sayısal SeksKromozom Bozuklukları • Klinefelter Sendromu (XXY-XXXXY) • 14% Azospermi • ICSI bu hasta grubunda kullanılmaktadır • XYY • Miks Gonadal Disgenezis • 45X/46XY (~66%) • Normal karyotip (~33%) • X0 Turner Sendromu

  24. Klinefelter sendromu • Klinefelter sendromu (KF) en sık rastlanan seks kromozom anomalisidir • Azospermik erkeklerde %11 oranında tanı konulmaktadır

  25. Klinefelter sendromu • Çoğu olguda genotipik anormallik 47,XXY olmakla birlikte KF’li %10 oranında hasta 47XXY ve 46XY mozaiktir ya da diğer mozaik varyantlar görülebilir (48XXYY-48XXXY) • Genel görüş; mozaik olmayan KF’li erkeklerin steril olduğu şeklindedir

  26. KF’de klinik bulgular • Hipergonadotropik hipogonadizm (küçük sert testisler) • Jinekomasti • Azospermi • Androjen yetmezliğinin başlangıcı ve süresine göre klinik bulgularda büyük bir çeşitlilik vardır

  27. KF için prediktif faktörler • Hasta yaşı, testis volümü, FSH, FSH/LH oranı, testosteron düzeyi testiküler sperm varlığı için klinik olarak anlamlı göstergeler değildir • En iyi gösterge testiküler histolojide sperm saptanmasıdır

  28. KF’li hastalarda başarı • Non-mozaik KF’li azospermik hastaların %50-70’inde testiküler sperm bulunabilmektedir • 47 XXY spermatogonia mayoza gidebilmekte ve spermatogenez sürecini tamamlayabilmektedir • Non-mozaik KF’li hastalarda testiküler histolojide geniş alanlarda Leydig hücreleri ve sklerotik tübüller ile çok küçük alanlarda spermatogenez izlenmektedir

  29. TESE ne zaman planlanmalı? • TESE erken yaşlarda planlandığı takdirde daha genç hastalarda başarılı sonuçlar alındığını, çünkü pubertenin başlangıcından sonra testislerin küçüldüğü ve sertleştiği bildirilmiştir • Spermatogenezdeki progresif bozulma nedeniyle bu hastalara kriyoprezervasyon önerilmelidir

  30. TESE ne zaman planlanmalı? • Schiff ve ark. yaşın gösterge bir faktör olmadığını, uzun dönem testosteron tedavisinin ise hipotalamo-hipofizer aksını baskılayarak TESE sonuçlarının başarısını azaltabileceğini belirtmişlerdir. Bu hastalarda spermatogenezin geri gönüş sürecinin beklenmesi yararlı olabilir J Clin Endocrinol Metab 2005 • Anormal testosteron/östrojen oranına sahip hastalarda, aromataz inhibisyonu spermatogenezin restorasyonunda iyi bir alternatif olabilmektedir

  31. ICSI başarı oranı • Non-mozaik KF’li hastalarda taze ya da dondurulmuş spermlerle elde edilen ICSI sonuçları karşılaştırılabilir olmasına karşın, dondurma-çözünme sonrası azalmış sperm sayısı başarıyı azaltabilir

  32. KF ve Y kromozom delesyonları Görülme sıklığı hakkında çelişkili görüşler: • Tateno ve ark. DAZ veya Y kromozomu RNA motif genlerini (YRRM) gösterememişlerdir Fertil Steril 1999 • Oates ve Peterlin, 16 farklı ardışık işaretli dizin (STS) ile düşük oranda Y kromozomu delesyonu saptamışlardır Clin Endocrinol 2003

  33. Miks gonadal disgenezi • Fenotipik olarak kadın, erkek veya ambigus genitale olabilir • 45X/46XY mozayik karyotip • Y kromozomuna ait spesifik gen (SRY), ya da fragmanların bulunması ile gonad yapısı testis yönünde farklılaşmış olabilir. • Aynı gonadda her iki gonada (testis ve over) ait dokuların bulunabileceği gibi, bir tarafta testis, karşı tarafta over dokusu ile dış genital yapının daha çok erkek yönünde geliştiği görülebilir • Testis skrotumda ise Leydig ve Sertoli hücreleri vardır ancak germ hücreleri yoktur

  34. Sex reversal sendrom (46 XX) • Paternal mayotik bölünme sırasında seks kromozonu kısa kolunda eşit olmayan değişime bağlı X kromozonu üzerinde Y kromozonuna ait fragmanların bulunmasıyla karakterizedir. • Klinefelter sendromuna benzer klinik tablo (atrofik sert testis, jinekomasti, azospermi) • 1/20.000 erkekte bir gözlenir • SRY gen %80 + olarak saptanır

  35. Konjenital bilateral vaz deferens agenezisi • CBAVD infertile erkeklerde %1 oranında saptanmakta ve genetik analizler CBAVD’nin kistik fibrosis (KF) ile sıkı bir şekilde ilişkili olduğunu göstermektedir • CBAVD, KF’nin fenotipik spektrumunun bir parçasıdır, otozomal resesif geçişlidir. • KF, kistik fibrozis transmembran regulator genindeki (CFTR) mutasyona bağlı olarak ortaya çıkmaktadır

  36. CFTR büyük vekompleks bir gendir http://www.hosppract.com/genetics/9706gen.htm

  37. CFTR • CFTR büyük bir gendir ve >1300 mutasyon tanımlanmıştır • Tüm gen incelenebilmekle birlikte genelde çoğu laboratuvarda 30 mutasyon düzenli olarak araştırılmaktadır. Yine 5 T allel mutasyon testi sık kullanılmaktadır. • Bu nedenle mutasyon saptanmamış olması KF’li bir bebek doğmayacağını garanti etmez

  38. CFTR • CFTR varlığı CBAVD’li hastalarda fertilizasyon ve gebelik oranlarına etki etmez • Yine CFTR varlığı ICSI işlemi sırasında sperm fonksiyonlarını etkilemez

  39. CBAVD’nin klinik bulguları • Vaz deferenslerin yokluğu • Seminal veziküllerin hipoplazisi • Epididimal anomaliler (sadece kaput kısmı mevcuttur) • Düşük ejakülat volümü ve asidik pH • Spermatogenez etkilenmemiştir

  40. CBAVD • Genellikle CBAVD’li hastalarda sperm üretiminin normal olduğu ve beraberinde obstrüktif azospermi olduğu kabul edilse de TESE ile anormal spermatogenez saptanabilmektedir • Bazı CBAVD’li olgularda varikosel veya AZF delesyonu gibi genetik durumlara bağlı olarak testiküler azospermi riski olduğu akılda tutulmalıdır

  41. Kistik fibrozis mutasyonları • Bir erkekte CBAVD saptandığında kendisi ve eşi KF mutasyonları için araştırılmalıdır • Eşi taşıyıcı olan heterozigot erkeklerde %25, homozigot erkeklerde %50 oranında KF’li bebek doğma şansı vardır

More Related