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关注抑郁 ——

关注抑郁 ——. 阿戈美拉汀在神经科的临床价值. 季建林 复旦大学附属中山医院心理医学科 复旦大学上海医学院精神卫生学系. PD 患者的神经精神症状应得到更多关注. 阻碍运动症状进一步改善 是造成 PD 患者残障、生活无法自理的重要原因 严重影响患者生活质量 加重疾病负担. 非运动症状. 神经精神症状： 抑郁 焦虑 淡漠 快感缺失 睡眠障碍 认知损害. 运动症状. PD 症状. 陈生弟等，应关注帕金森病患者神经精神症状的防治，老年医学与保健， 2006, Vol12, No.4. PD 越严重，伴发抑郁的比例越高.

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  1. 关注抑郁 —— 阿戈美拉汀在神经科的临床价值 季建林 复旦大学附属中山医院心理医学科 复旦大学上海医学院精神卫生学系

  2. PD患者的神经精神症状应得到更多关注 • 阻碍运动症状进一步改善 • 是造成PD患者残障、生活无法自理的重要原因 • 严重影响患者生活质量 • 加重疾病负担 非运动症状 • 神经精神症状： • 抑郁 • 焦虑 • 淡漠 • 快感缺失 • 睡眠障碍 • 认知损害 运动症状 PD症状 陈生弟等，应关注帕金森病患者神经精神症状的防治，老年医学与保健，2006, Vol12, No.4

  3. PD越严重，伴发抑郁的比例越高 德国研究显示的不同阶段PD患者的抑郁患病率（n=1449） Oliver Riedel, et.al, Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology. 2010; 23(1):27-34

  4. 神经系统疾病伴发抑郁的患病率高 • 我国流调研究显示的城市医院住院的神经系统疾病患者中抑郁焦虑的患病率： • 卒中：19.5% • 癫痫：21．9％ • 帕金森氏病：24.1% • 国外流调数据： • PD患者的抑郁患病率为7％一76％，平均40％一50% 神经系统疾病伴发抑郁焦虑障碍的诊断治疗专家共识（更新版），中华内科杂志，2011（50）; 9: 799-805

  5. 神经系统疾病伴发抑郁的危害严重 • 抑郁焦虑障碍对神经系统疾病的多种严重影响： • 使得对神经系统疾病的诊治更加复杂和困难 • 诱发或加重神经系统疾病（卒中、AD或MS） • 影响患者对疾病防治及康复的依从性 • 显著增加功能残疾、疾病复发和病死率，严重影响患者的生命质量 • 明显增大疾病的社会经济负担 神经系统疾病伴发抑郁焦虑障碍的诊断治疗专家共识（更新版），中华内科杂志，2011（50）; 9: 799-805

  6. 神经科接诊的抑郁症患者数量大 国内7个主要城市110名精神科医生和神经科医生的病人量 （Synovate 公司2009年调研数据） • 5城市8487例患者多中心研究显示神经内科抑郁障碍患病率为15.57％。 • 上海仁济医院神经内科专病门诊患者中抑郁状态患者占58％ Source: Valdoxan Pre-launch Survey by Synovate Healthcare , 2009 吴恒趋等，综合医院神经内科专病门诊抑郁状态患者的特点，中华医学杂志，2010；90（25）：1760-63

  7. 综合医院神经内科抑郁患者的症状特点 神经内科专科门诊患者抑郁状态的主诉症状及其发生率 吴恒趋等，综合医院神经内科专病门诊抑郁状态患者的特点，中华医学杂志，2010；90（25）：1760-63

  8. 神经系统疾病伴发抑郁的治疗 • SSRIs • SNRIs • NaSSA • SARIs • 褪黑素受体激动剂和5-HT2C受体拮抗剂（阿戈美拉汀） • TCAs • 苯二氮卓类 神经系统疾病伴发抑郁焦虑障碍的诊断治疗专家共识（更新版），中华内科杂志，2011（50）; 9: 799-805

  9. 抗抑郁药物的发展史 褪黑素MT1/MT2受体激动剂和5-HT2C受体拮抗剂 选择性抑制5-HT和NE再摄取 阿戈美拉汀 抑制单胺的代谢 选择性抑制5-HT再摄取 抑制所有单胺的再摄取 SNRI SSRI TCA MAOI 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2009

  10. D2 2 MT2 MT1 • 阿戈美拉汀： • 褪黑素MT1/MT2受体激动剂和5-HT2c受体拮抗剂 阿戈美拉汀 MT1/MT2 受体激动剂 5-HT2C受体拮抗剂 重建生物节律  DA  NA 在细胞内水平重建生物节律  谷氨酸释放 BDNF 神经发生 抗抑郁活性 Racagniet al, World Journal BiolPsych 2011

  11. 250 350 多巴胺 去甲肾上腺素 300 200 250 200 150  150    100   100  0 60 120 180 0 60 120 180 ­ ­ 10.0 空白对照 2.5 20.0 40.0 80.0 (mg/kg 阿戈美拉汀 ) 阿戈美拉汀对5-HT2C受体的拮抗作用：增加额叶皮质去甲肾上腺素和多巴胺的释放 自由活动大鼠前额叶皮质的单胺递质水平较基线的变化(%) 时间(分) • 作用于额叶皮质，在长期作用时持续有效 • 对伏核、纹状体的DA、NA释放无影响 Millan MJ, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2003; 306(3): 954-64

  12. 空白对照 2.5 10.0 20.0 40.0 80.0 ( mg/kg 阿戈美拉汀) 0 60 120 180 阿戈美拉汀不影响细胞外5-HT水平 自由活动大鼠脑内5-HT水平较基线的变化(%) 200 150 100 时间(分) Millan MJ, et al. Psychopharmacology (Berl). 2005 ;177(4):448-58.

  13. 阿戈美拉汀抗抑郁疗效的安慰剂对照研究

  14. Loo et al., 2002 阿戈美拉汀25 mg (n=135) 2.57 (P=0.034) Olié & Kasper, 2007 阿戈美拉汀 25-50 mg (n=116) 3.44 (P<0.001) Kennedy & Emsley, 2006 阿戈美拉汀 25-50 mg (n=106) 2.30 (P=0.026) Loo et al., 2002 帕罗西汀20mg (n=144) 2.25 (P=0.03) 阿戈美拉汀的抗抑郁疗效显著优于安慰剂 HAMD-17 减分和安慰剂组的差异 (6-8 周) LOCF -1 0 1 2 3 4 5 6 -3 -2 安慰剂更优 阿戈美拉汀更优 Lôo et al. Int. Clin. Psychophamacology, 2002; Olié and Kasper, Int. J. Neuropsychopharmacol., 2007; Kennedy and Emsley, Eur. Neuropsychopharmacol., 2006

  15. 阿戈美拉汀的抗抑郁疗效显著优于安慰剂 HAMD-17 有效率和安慰剂组的差异 (6-8 周) Lôo study阿戈美拉汀 25 mg (n=135) 15.2% 19.0% Olié study 阿戈美拉汀 25-50 mg (n=116) 14.8% Kennedy study 阿戈美拉汀 25-50 mg (n=106) -15 -10 -5 0 5 10 15% 20 25 30 35 安慰剂更好 阿戈美拉汀更优 临床有效定义：HAM-D减分率≥50% Lôo et al. Int. Clin. Psychophamacology, 2002; Olié and Kasper, Int. J. Neuropsychopharmacol., 2007; Kennedy and Emsley, Eur. Neuropsychopharmacol., 2006

  16. 阿戈美拉汀抗抑郁疗效的活性药物头对头研究

  17. 阿戈美拉汀较SSRIs/SNRI疗效更强 多项随机、双盲6/8周与SSRIs/SNRI类药物对照研究结果的荟萃分析(n=1300) HAM-D17 总分 CGI-I总分 vs文拉法辛 75-150mg 0.92 NS P=0.016 0.32 vs氟西汀 20-40mg NS 1.49 P=0.024 0.18 vs舍曲林 50-100mg P=0.031 1.68 0.29 P=0.023 vs艾司西肽普兰 10-20mg NS 1.46 0.19 NS 0.24 1.37 荟萃分析 P<0.001 P<0.001 -0.1 0.1 -0.2 0.0 0.3 0.4 0.5 0.6 0.2 0 2 4 -1 1 3 对照组更优 对照组更优 阿戈美拉汀更优 阿戈美拉汀更优 阿戈美拉汀25-50 mg (n=630) ) ECNP: Kasper et al, Eur Neuropsychopharmacol. 2010 Nov;20(11):747-65. Epub 2010 Aug 14.

  18. 阿戈美拉汀较SSRIs/SNRI有效率更高 多项随机、双盲6/8周与SSRIs/SNRI类药物对照研究结果的荟萃分析(n=1300) HAM-D17总分评定有效*率(%) 80 P=0.005 71.15% 70 64.52% 60 50 SSRIs/SNRIs(n=657) 阿戈美拉汀(n=643) *有效定义为HAM-D17总分较基线时降低≥50% 对照药含：文拉法辛、舍曲林、氟西汀、艾司西酞普兰 ECNP: Kasper et al, Eur Neuropsychopharmacol. 2010 Nov;20(11):747-65. Epub 2010 Aug 14.

  19. 阿戈美拉汀治疗1周即可快速起效 阿戈美拉汀25mg (n=158) 安慰剂(n=163) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 为期8周，多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究 (n=321) 平均HAM-D17总评分 28 =1.5 ***P=0.005 24 * P≤0.025 ** P≤0.001 20  16       12 时间(周) Stahl SM, et al. J Clin Psychiatry. 2010;71:616-626.

  20. 80 75 70 65 60 55 50 阿戈美拉汀25-50mg 文拉法辛75-150mg 阿戈美拉汀起效更快： 1周内更快速改善患者的睡眠紊乱 为期6周，随机、双盲与文拉法辛对照研究(n=332) 易于入睡 睡眠质量 P=0.001 75 P=0.006 P=0.002 P=0.04 P=0.009 70 P=0.017 65 P =0.007 LSEQ “入睡项”评分 (mm) LSEQ “入睡项”评分 (mm) P=0.015 60 55 50 W1 W2 W3 W6 终点 W1 W2 W3 W6 终点 Lemoine et al. J Clin Psychiatry. 2007; Kennedy and Rizvi CNS Drugs, In Press

  21. 60 50 58 48 46 56 44 54 42 52 40 50 38 36 48 34 46 32 44 30 0 0 阿戈美拉汀起效更快： 1周快速改善患者的主观感受和精力 为期6周，随机、双盲，与文拉法辛对照研究，n=332 精力/日间警觉度 感觉良好 LSEQ VAS P<0.001 P=0.001 文拉法辛75-150 mg (n=167) 阿戈美拉汀25-50 mg (n=165) 文拉法辛75-150 mg (n=167) 阿戈美拉汀25-50 mg (n=165) 利兹睡眠评价问卷(FAS) Lemoine et al. J Clin Psychiatry. 2007; 68: 1723-1732

  22. 阿戈美拉汀全面改善抑郁症状 6/8周时与安慰剂比较HAM-D各项评分的差异(安慰剂对照研究汇总分析) 0.32 P<0.001 0.35 0.30 P<0.001 0.30 0.24 P=0.001 0.25 0.21 P<0.001 0.20 P=0.003 0.17 P=0.006 0.17 P=0.015 0.17 P=0.004 0.17 P=0.018 0.20 与安慰剂比较HAM-D各项评分的差异 0.13 P=0.024 0.15 0.10 0.05 HAM-D 条目 0 迟滞 早醒 内疚感 躯体症状 抑郁心境 入睡困难 工作和兴趣 躯体性焦虑 精神性焦虑 睡眠维持困难 Demyttenaere, K. Eur Neuropsychopharmacol. 2011. 21 S703-S709

  23. 艾司西酞普兰10-20mg(n=53) 阿戈美拉汀25-55mg(n=61) 阿戈美拉汀保护睡眠结构优于艾司西酞普兰 为期6周、多中心、可变剂量、随机、双盲、与艾司西酞普兰平行对照研究 5          4 3 睡眠周期数中位值 2 1 0 基线 第2周 第6周 6个月 *** P<0.0001, Mann-Whitney test Quera Salva et al. Int Clin Psychopharmacol. 2011; 26:252-262

  24. 艾司西酞普兰10-20mg(n=53) 阿戈美拉汀25-55mg(n=61) 阿戈美拉汀提高患者睡眠效率优于艾司西酞普兰 为期6周、多中心、可变剂量、随机、双盲、与艾司西酞普兰平行对照研究 睡眠效率(%) 4 *P=0.012 P=0.070 3 睡眠潜伏期中位值(分钟) 2 40 1 35 0 较基线时中位值变化 30 -1 25 -2 20 -3 15 -4 2周-基线时 6周-基线时 24周-基线时 P<0.001 10 P=0.013 -5 P<0.0001 5 0 *睡眠效率: TST/TIB x100 基线时 2周 6周 24周 Quera Salva et al. Int Clin Psychopharmacol. 2011; 26:252-262

  25. 阿戈美拉汀较SSRIs/SNRI更好的控制抑郁症的焦虑症状阿戈美拉汀较SSRIs/SNRI更好的控制抑郁症的焦虑症状 阿戈美拉汀 (n=250) SSRIs/SNRI (n=257) SSRIs/SNRI (n=555) 阿戈美拉汀 (n=548) 阿戈美拉汀与文拉法辛、舍曲林、氟西汀头对头研究的荟萃分析 全部人群 严重焦虑患者* HAM-A总分 HAM-A总分 30 30 25 25 20 20 15 15 D = 1.72P=0.032 D = 1.30P=0.006 10 10 5 5 0 0 末次访视 基线 末次访视 基线 * : 入组时HAM-D焦虑评分 5 Stein and Kennedy. Eur Neuropsychopharmacol. 2011

  26. 阿戈美拉汀治疗GAD（广泛性焦虑）疗效显著 治疗12周时HAM-A总分较基线变化 严重亚组(基线HAM-A 25 and CGI-S 5 ) 总人群 阿戈美拉汀 安慰剂 艾司西酞普兰 阿戈美拉汀 安慰剂 艾司西酞普兰 0 0 -2 -2 -4 -4 -6 -6 HAM-A减分 HAM-A减分 -8 -8 -10.6 -10 -10 -11.3 -12 -12 -14 -14 -15.4 -15.6 -15.6 -16.9 -16 -16   #   -18 -18 * P<0.0001 vs placebo ** P<0.001 vs placebo #P=0.007 vs placebo Stein et al, P4-09, IJNP 2012, vol 15, supplement S1, Page 94

  27. 阿戈美拉汀对老年抑郁症患者有显著疗效 为期8周、国际多中心、随机双盲安慰剂对照研究（n=218，年龄>65岁） HAM-D评估的有效率* HAM-D总分 2.70 (P= 0.013) 20.9% (P=0.004) 总人群（N=218） 严重抑郁（N=138）HAM-D1725 & CGI-S 5 3.79 (P= 0.002) 28.4% (P=0.002) -4 -2 0 2 4 6 8 -20 -10 0 10 20 30 40 50 60 安慰剂更优 阿戈美拉汀更优 安慰剂更优 阿戈美拉汀更优 * Decrease of at least 50% of baseline score Heun  et al, P09-25, IJNP 2012, vol 15, supplement S1, Page 147

  28. 阿戈美拉汀安全耐受性好，不良反应发生率与安慰剂相似阿戈美拉汀安全耐受性好，不良反应发生率与安慰剂相似 至少出现1次EAE的患者(%) 常见不良事件 阿戈美拉汀25-50mg 安慰剂 (n=998) (n=1120) 17.0 头疼 16.7 恶心 7.3 8.2 头晕(除外眩晕)* 3.5 5.9 腹泻 3.0 3.8 失眠 2.8 3.4 2.4 嗜睡 3.1 2.3 便秘 2.3 2.2 疲劳 2.9 1.5 上腹痛 2.7 2.7 背痛 2.2 EAE: 突发不良事件 ; 阿戈美拉汀组发生率 2% *P<0.05 Kennedy SH, et al. CNS Drugs. 2010; 24(6): 479-99

  29. 对五羟色胺和多巴胺的转运体无亲和力并且不引起5-HT1A 受体的下调 (区别于 TCAs/SSRIs/SNRIs)： 无恶心, 不引起性功能障碍, 不产生激越 对胆碱受体无亲和力 (区别于 TCAs)： 无口干, 不引起嗜睡, 无尿潴留 对组胺受体无亲和力 (区别于 TCAs, 米氮平)： 无镇静, 不引起体重增加 对去甲肾上腺素受体和去甲肾上腺素转运体无亲和力 (区别于 TCAs,米氮平, SNRIs)： 不引起心血管功能紊乱, 不引起焦虑 阿戈美拉汀不会引起现有抗抑郁药 相关不良反应

  30. 阿戈美拉汀不影响性功能，显著优于帕罗西汀 100 80 60 阿戈美拉汀25mg (n=23) 阿戈美拉汀50mg (n=23) 40 20 0 在健康志愿者中进行的、为期8周、与帕罗西汀、安慰剂的对照研究 中度或重度性功能障碍患者比例的变化过程(PRSexDQ) 安慰剂对照 (n=23) † † 帕罗西汀 20mg (n=23) 性功能障碍患者比例(%)  † † † †         基线 第2周 第4周 第8周 终点/第8周 * P<0.05; ** P<0.01; *** P<0.001; †P<0.001 (阿戈美拉汀vs 帕罗西汀；帕罗西汀 vs 安慰剂) 中度或重度性功能障碍:：PRSexDQ 项目3=3或项目4、5或6  2 Montejo AL, et al. Psychopharmacol. 2010; 24(1), 111-120

  31. 8 8 7 7 6 6 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0 0 阿戈美拉汀无撤药综合征，显著优于帕罗西汀 为期14周、随机、双盲、与帕罗西汀对照的停药研究 阿戈美拉汀停药1周出现的症状 帕罗西汀停药1周出现的症状 P<0.001 7.3 P=0.250 4.0 3.5 3.5 3.0 阿戈美拉汀/阿戈美拉汀25mg (n=61) 阿戈美拉汀/安慰剂25mg (n=27) 帕罗西汀/帕罗西汀20mg(n=61) 帕罗西汀/安慰剂20mg(n=43) Montgomery SA et al. Int Clin Psychopharm. 2004; 19:271-280

  32. 阿戈美拉汀对体重的影响与安慰剂相似 30 25 20 15 10 患者比例(%) 5 0 [-9%;-7%] [-5%;-3%] [-1%;1%] [3%;5%] [7%;9%] 体重变化(%) 阿戈美拉汀25/50mg(n=508) 安慰剂(n=402) 为期24周的双盲、安慰剂对照研究，阿戈美拉汀治疗抑郁症的安全性评价数据集 Data on file

  33. 总结 • 阿戈美拉汀：与众不同的强效抗抑郁药 • 较SSRIs/SNRI疗效更强 • 1周快速起效 • 全面改善抑郁症状，包括：核心症状（抑郁心境、兴趣/乐趣缺乏），躯体症状（ 睡眠紊乱、疲乏/精力不足）和焦虑 • 安全耐受性较SSRIs/SNRI更好

  34. 谢谢！

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