1 / 24

SPECIFICKÁ BUNĚČNÁ IMUNITA

SPECIFICKÁ BUNĚČNÁ IMUNITA. T LYMFOCYTY: ÚSTŘEDNÍ REGULAČNÍ A EFEKTOROVÁ SOUSTAVA IMUNITNÍHO SYSTÉMU. regulace uskutečňují prostřednictvím cytokinů a membránových interakcí regulují B lymfocyty a protilátkovou imunitu regulují specifickou T lymfocytární cytotoxicitu

amiel
Download Presentation

SPECIFICKÁ BUNĚČNÁ IMUNITA

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. SPECIFICKÁ BUNĚČNÁ IMUNITA

  2. T LYMFOCYTY: ÚSTŘEDNÍ REGULAČNÍ A EFEKTOROVÁ SOUSTAVA IMUNITNÍHO SYSTÉMU regulace uskutečňují prostřednictvím cytokinů a membránových interakcí regulují B lymfocyty a protilátkovou imunitu regulují specifickou T lymfocytární cytotoxicitu regulují přirozenou cytotoxicitu složky obranného i poškozujícího zánětu (granulomu)

  3. DIFERENCIACE T LYMFOCYTŮ probíhá v thymu primární orgán imunitního systému vstup prekurzorů přes subkapsulární sinus zralé formy T lymfocytů jsou uvolňovány z meduly do krve mezibuněčný kontakt s epitelovými a dendritickými buňkami peptidové thymové hormony: thymosin, thymopoetin

  4. T LYMFOCYTY V THYMU: proliferují a diferencují se: exprimují funkčně významné povrchové molekuly přeskupují genetickou informaci kódující receptor pro antigen (TcR) exprimují TcR na povrchu procházejí procesem indukce imunologické tolerance, t.j. eliminace autoreaktivních klonů

  5. migrace do thymu je řízený proces - homing: humorální chemotaktické faktory specifické povrchové molekuly diferenciace je charakterizována: morfologickými změnami změnami membránové výbavy většina diferencujících thymocytů (cca 90%) hyne apoptózou (diferenciačně defektní nebo autoreaktivní T lymfocyty)

  6. MEMBRÁNOVÉ MOLEKULY T LYMFOCYTŮ: receptory pro antigen: heterodimery TcR , TcR  pan T lymfocytární: vyjádřeny na všech T lymfocytech (CD7, CD2, CD3, CD5) subpopulace: CD4+: pomocné induktorové T ly CD8+: tlumivé cytotoxické T ly

  7. POVRCHOVÉ MOLEKULY T-LYMFOCYTŮ ROZPOZNÁNÍ Ag TcR AKCESORNÍ MOLEKULY CD4 (CD8) CD3 ADHEZNÍ MOLEKULY CD2 T lymfocyt ICAM1 RECEPTORY PRO CYTOKINY CD69 g IL-2R b a AKTIVAČNÍ MOLEKULY CD25 b CD28 a KOSTIMULAČNÍ MOLEKULY HLA II CTLA 4

  8. RECEPTORY PRO ANTIGEN NA T LYMFOCYTECH (TcR) Jsou povrchové molekuly, kterými T lymfo specificky reaguje s komplexem Ag - HLA I (II) prezentovaným APC buňkou TcR: heterodimer patřící do imunoglobulinové rodiny (domény) pre TcR na thymocytech většina zralých T lymfocytů exprimuje TcR  minoritní populace T lymfocytů exprimuje TcR   VARIABILNÍ DOMÉNA TcR: unikátní sekvence AA, které interagují s antigenními peptidy slabými vazebnými interakcemi

  9. RECEPTORY PRO ANTIGENY NA T-LYMFOCYTECH DNA TcR V a (g) b (d) S S V S S D J S S C C S S S S

  10. ZÁKLADNÍ IMUNOLOGICKÝ REPERTOÁR: množina klonů T lymfocytů s odlišným TcR (teoreticky 1x1016 různých specifit) přesahuje kódovací možnosti genomu ŘEŠENÍ: unikátní způsob uložení genetické informace pro TcR ve formě genových segmentů unikátní genetický proces přeskupení genových segmentů pro TcR

  11. OBECNÝ MODEL PŘESKUPENÍ probíhá v thymu, v embryonálním vývoji bez přítomnosti „cizího“ genetická informace pro TcR je uspořádána do řady segmentů - variabilní doména TcR: - V geny, - D geny, - J geny - konstatntní doména TcR: - C geny (určují typ řetězce) genové segmenty jsou ohraničeny specifickými sekvencemi, které jsou rozpoznávány rekombinázami rekombinázové systémy RAG-1, RAG-2 - totožné pro TcR i BcR - absence vede k defektu ve vyzrávání lymfocytů (SCID) genové segmenty spolu náhodně kombinují v posloupnosti    

  12. PŘESKUPENÍ GENŮ PRO TcR n = stovky n = desítky n = jednotky C 5´ 3´ V1 V2 Vn D1 D2 Dn J1 Jn Vn D1 D2 V4 RAG -1,2 RAG -1,2 PŘESKUPENÍ V3 9 9 23 12 7 7 D3 J1 Jn V1 V2 J1 J2 J3 TRANSKRIPCE SESTŘIH 3´ C 5´ V1 D3 J1 J2 Jn DNA mRNA N C TRANSLACE VARIABILNÍ KONSTANTNÍ řetězec TcR

  13. ZÁKLADNÍ REPERTOÁR VZNIKLÝ VOLNOU KOMBINACÍ JE DÁLE ROZŠÍŘEN (DIVERZITA) • nepřesným připojováním • V (D) genových segmentů k J genům • vkládáním (inzerce) nukleotidů • do D-J oblasti (enzym TdT) • porucha procesu přeskupení indukuje • apoptózu thymocytu

  14. EXPRESE TcR TcR jsou vyjádřeny na membráně spolu s komplexem CD3. - TcR: malá cytoplazmatická část - CD3: - trimolekulární komplex - nekovalentně asociován s TcR - přenos aktivačního signálu do buňky - ITAM: - tyrosinový motiv (Y) na podjednotce CD3 - fosforylace tyrosinu (kinázy) - CD4: kináza lck - kostimulační interakce: - CD28, CTLA-4  B7.1, B7.2 - po dosažení kritické úrovně signálů je aktivace T lymfo

  15. KOMPLEX TcR + CD 3 NA T-LYMFOCYTECH TcR a b CD 3 KOMPLEX S S V g S S d e S S S S S C S S S S S   S S S S I T A M I T A M ITAM:Immunoreceptor Tyrosin-based Activation Motif

  16. MODEL AKTIVACE T LYMFOCYTŮ  Krejsek, 2004

  17. T LYMFOCYTY ROZPOZNÁVAJÍ SPECIFICKY • V  „KONTEXTU“ KOGNITIVNÍ INTERAKCE: TcR, HLA-Ag, CD4 (CD8) = I. signál kostimulační interakce „kontext“ rozpoznávání: („nebezpečné vzory“) -akcesorní interakce - cytokinové mikroprostředí = II. signál + aktivace T lymfocytů klonální expanze efektorové a regulační funkce T-lymfo migrace B-lymfo NK

  18. ROZPOZNÁNÍ ANTIGENU T LYMFOCYTY antigen prezentující buňka T-lymfocyt adhezní interakce ICAM-1 LFA-1 klonální expanze endogenní antigen akcesor. int. CD2 zpracování: peptid+ HLA I LFA-3 signál II kostimulace CD28 TF B7 lck CD4 prezentace signál I TcR HLA II CD3 P ITAM STAT STAT zpracování: peptid+ HLA II JAK P cytokiny exogenní antigen receptor pro cytokin

  19. NITROBUNĚČNÁ AKTIVACE T LYMFOCYTŮ Ag podnět TcR CYTOKIN CD3 ITAM a b  CD4 b lck kináza G PLC FOSFOLIPIDY Jak ZAP-70 P P STAT STAT adaptery MEK KINÁZY IP3 DAG P P STAT STAT transkrip. faktory zvýšení koncentrace Ca2+ AKTIVACE KINÁZY AKTIVOVANÉ GENY PRO CYTOKINY BUNĚČNÝ CYKLUS NF B NF B AP-1 AP-1 AKTIVACE PROLIFERACE PRODUKCE CYTOKINŮ REGULAČNÍ SEKVENCE TRANSKRIPCE mRNA

  20. INDUKCE TOLERANCE VLASTNÍHO  Krejsek, 2004

  21. prezentace Ag DC, makrofág, mikrob. Ag, CpG, intenzivní, dlouhá prezentace Ag B-lymfo, envir. Ag, alergeny, slabá, krátká TH0 cytokiny IL-12,INF,IL-18, Il-1, CC- chemokiny cytokiny IL-4, IL-13 kostimulace B 7-2 kostimulace B 7-1 transkripční faktory: Stat-6, c-Maf INF transkripční faktory: Stat-4, T-bet IL-4 INHIBICE produkce protilátek, izotypové přepnutí (IgE, atopická reaktivita, alergický zánět) cytotoxická reaktivita (opožděná hypersenzitivita) REGULAČNÍ A EFEKTOROVÉ FUNKCE T LYMFO antigenní stimul TH1 TH2 IL-4 INF rozpoznání Ag + kostimulace: klonální expanze CD4+ T lymfo se po antigenní stimulaci diferencují na funkčně odlišné subsety

  22. IL-4 IL-5 INF IL-6 TNF G-CSF CYTOKINOVÁ SPEKTRA FUNKČNĚ ODLIŠNÝCH SUBSETŮ TH LYMFOCYTŮ TH1 TH2 IL-2 IL-10 TH3 (T reg.) TGF 

  23. FYZIOLOGICKÁ IMUNITNÍ REAKCE JE VÝSLEDKEM OPTIMÁLNĚ VYVÁŽENÉ REAKTIVITY SUBSETŮ TH1 A TH2 INFEKCE: - protektivní imunita je pro vybrané patogeny regulována buď subsetem TH1 nebo subsetem TH2 - v imunitní reakci na většinu přirozených infekcí se střídají reaktivity imunoregulačních subsetů TH1, TH2.

  24. IMUNOPATOLOGICKÉ ONEMOCNĚNÍ pro některé vybrané imunopatologické stavy je možné určit převažující podíl imunoregulačních subsetů (TH1 sclerosis multiplex, TH2  atopická reaktivita) imunopatologický zánět je obvykle výsledkem abnormálních reaktivit obou subsetů

More Related