Astım Bronşiyalede Yenilikler

1. Astım Bronşiyalede Yenilikler Dr.HalukÇokuğraş 12.04.2012

3. Son kılavuzlar • IKS temel ilaç • Tek başına LTRA denenebilir. • IKS dozunu artırmak yerine, LTRA veya LABA eklenebilir. • Ketotifen yok; kromonlar çok kısıtlı. • Anti-IgE (12 yaş üstü ağır allerjik astım) • IT biraz daha vurgulanmış • Çevre kontrolü ve eğitime çok önem verilmiş.

4. 1. Global Initiative for Asthma. Pocket Guide for Asthma Management and Prevention in Children 5 Years and Younger. A Pocket Guide for Physicians and Nurses.2009. www.ginasthma.org. Accessed 5 May 2009. 5 yaş ve altı çocuklardaGINA Kılavuzuna Göre Astım Kontrol İlaçları1İnhaleKortikosteroidler • Etkinlik: • 5 yaş ve altı çocuklarda plasebo kontrollü çalışmalar: IKS’lerin istatistiksel olarak anlamlı klinik etkinlikleri gösterilmiştir. • Akciğer fonksiyonlarında düzelme, semptomsuz gün oranında artış, semptomlarda azalma, ilave ilaç gereksiniminde azalma, bakıcı memnuniyeti, sistemik glukokortikosteroid kullanımında ve ataklarda azalma • 2 yaşına kadar olan çocuklarda astım remisyonu için inhale glukokortikosteroid kullanımı araştırılmamıştır ve tedaviye son verilmesi ile semptomlar geriye dönebilmektedir.

5. Prevention of Early Asthma in Kids • <3 yaş, 285 yüksek riskli çocuk, düşük doz inhalesteroid (2 yıl) • Randomize, plasebokontrollu • “2-3 yaşlarında başlanan IKS hastalığın doğal seyrini değiştirmiyor" • “Tedavi kesildikten 1 yıl sonra, IKS alan ve almayanlar arasında hastalığın ağırlığı, atak sıklığı ve SFT açısından fark yok." Guilbert TW, et al. N Eng J Med 2006;354:1987-2005 National Heart, Lung, and Blood Institute, 2006, 17:36

6. 1. Global Initiative for Asthma. Pocket Guide for Asthma Management and Prevention in Children 5 Years and Younger. A Pocket Guide for Physicians and Nurses.2009. www.ginasthma.org. Accessed 5 May 2009. 5 yaş ve altı çocuklardaGINA Kılavuzuna Göre Astım Kontrol İlaçları1İnhaleKortikosteroidler • Güvenlilik: • Şu an için 5 yaş ve altı çocuklar için elde olan veriler, klinik olarak etkin IKS dozlarının güvenli olduğuna ve yan etkilerin klinik fayda ile dengeli olduğuna işaret etmektedir. • Genellikle IKS’nindüşük dozları herhangi bir sistemik klinik yan etki ile ilişkilendirilmemiştir ve güvenli olarak kabul edilmektedir. • Ancak daha yüksek dozlar, büyüme hızını yavaşlatabilir. • Boğuk ses ve kandidiazis gibi lokal yan etkiler ise 5 yaş ve altı çocuklarda nadirdir.

7. 1. Global Initiative for Asthma. Pocket Guide for Asthma Management and Prevention in Children 5 Years and Younger. A Pocket Guide for Physicians and Nurses.2009. www.ginasthma.org. Accessed 5 May 2009. 5 yaş ve altı çocuklardaGINA Kılavuzuna Göre Astım Kontrol İlaçları1İnhaleKortikosteroidler

8. ASTIMDA KONTROLE YÖNELİK TEDAVİ YAKLAŞIMI

9. ASTIMDA BASAMAK TEDAVİSİ TEDAVİYİ AZALT TEDAVİYİ ARTTIR

10. Yeni astım tedavileri • Yeni inhale kortikosteroidler • Anti-sitokin tedavileri • Yüksek doz IVIG tedavisi • Kalsinörin inhibitörleri • Fosfodiesteraz-4 inhibitörleri • Yeni immunoterapiler • DNA tedavileri • Aşı tedavileri • Kök hücre tedavileri

11. İnhale kortikostreoidlerin bilinen en önemli yan etkileri: • Büyüme geriliği, • Osteoporoz, • Hipotalamo-pituiter-adrenal aksın baskılanması, • Hiperaktif davranış bozuklukları, • Oral kandida enfeksiyonları, • Ses kısıklığı ve diş gelişim bozuklukları, • Sık solunum yolu enfeksiyonları ve ÜSYE dir.

12. KLİNİK UYGULAMADA kılavuzlardan farklı olarak karşılaşılan zorluklar: • İnhale steroidlerin hergün düzenli bir şekilde kullanılması, • Uzun süreli ilaç kullanımında zaman içinde tedaviye uyumun azalması, • Kortikosteroid fobisi, • Yüksek doz kortikosteroid kullanımı ile gelişebilecek sistemik yan etki riski, Tedavi etkinliğini azaltan önemli nedenlerdir

13. Ciclesonid halojen içermeyen bir kortikosteroiddir. • Havayolu epitel hücrelerinde esterazların etkisi ile aktif metabolitine çevrilir. • Güçlü bir anti-enflamatuar etki gösterir. • Hidrofloroalkan kullanılan ölçülü doz inhaler şeklinde günde tek doz kullanılır. • Bu formulasyon ile, akciğerde dağılımı ve depolanması artarken, orofaringeal emilim azalır. • Yüksek dozlarda dahi sistemik yan etkiye neden olmaz.

14. 1692 çocuğun katıldığı 18 çalışma değerlendirmeye alınmış, • Çalışmaların kısa süreli olması nedeni ile ciclesonidin astım atak tedavisinde kullanımı ile ilgili veri azdır. • Hafif-orta astımda kontrol edici olarak 100-400 mcg/gün dozunda kullanımı ile akciğer fonksiyonları, astım semptomları ve kurtarıcı ilaç kullanım sıklığında belirgin düzelme saptanmıştır.

15. 7243 katılımcıdan oluşan 21 çalışmada Ciclesonid, beklametazon , budesonid ve flutikazon ile karşılaştırıldığında: • PEF, FEV1’te etkinlik eşit, • FVC’de düzelme daha belirgin, • Pediatrik yaş grubunda yaşam kalitesi skorları daha iyi • Kandidiazis daha az, SONUÇTA; • Ciclesonid diğer inhalekortikosteroidlerle eşit etkinliğe sahip, • Özellikle pediatrik grupta daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır.

16. ASTIMDA sitokine yönelik tedaviler • Anti-IgE • Anti-TNF-α • Anti-IL-4 • Anti-IL-5 • Anti-IL-12Rα (Anti-CD25)

17. Anti-IgE TedavisiOMALİZUMAB • Astımlı çocukların birçoğunda allerjene özgü IgE yüksektir. • IgEmast hücre-bazofil ve dendritik hücre gibi birçok hücrenin yüzeyinde bulunan FcεRI reseptörüne bağlanır. • OMALİZUMAB insandan elde edilen monoklonal bir antikordur. • IgE antikorunun Fc bölümüne bağlanarak IgE’ninFcεRI reseptörüne bağlanmasını engeller. • Serumda bulunan Omalizumab-IgE kompleksi retiküloendotelial sistem tarafından serumdan temizlenir.

19. ASTIM KLİNİĞİNDEOMALİZUMABIN YERİ: • Astım semptomlarında, • Astım alevlenmelerinde (6 ay içinde), • İnhale kortikosteroid kullanım dozunda (1 yıl içinde), • Kurtarıcı ilaç ve çoklu ilaç kullanımında, • Acil başvurusunda ve hastane yatışında AZALMA • Hayat kalitesinde, astım semptom skorlarında, • PEF ve FEV1 düzeylerinde ARTMA

20. OMALİZUMAB • 12 yaşından büyük çocuklarda, (Avrupa ülkelerinde 6 yaş) • Ağır astım tedavisinde maksimal tedaviye yanıt alınamaması durumunda ek tedavi seçeneği olarak kullanımı endikedir. • Total IgE 30-700 IU arasında olmalı • 16 hafta sonra yanıt değerlendirilir.

21. Anti-TNF-α TEDAVİSİ

22. TNF-α’nın astımdaki yeri • Enflamasyon durumunda TNF-α mast hücreleri ve makrofajlardan yoğun olarak salınır. • Pro-enflamatuar sitokinler ile kemotaktik mediyatörlerin salınımını gerçekleştirir. • Adezyon moleküllerini arttırır. • Kronik eozinofilik veya nötrofilik infiltrasyon ve geri dönüşümsüz havayolu remodelingi olur. • Bronşial hiperreaktiviteye neden olan düz kas kalınlaşması görülür.

23. Anti-TNF-α TEDAVİSİ • İnfliksimab(şimerikmononüklear antikor) • Etanercept(çözünebilen TNF reseptörü/Fc füzyon proteini) • Adalimumab(insan monoklonal antikoru) • Romatoidartrit, • Ankilozanspondilit, • Psoriatikartrit, • Psoriazis, • Crohn hastalığında etkilidir.

24. İNSAN ÇALIŞMALARI: • Hafif astımlı 42, ağır astımlı 20 hastada, • TNF-α seviyesi BAL sıvısında, hücresel lokalizasyonu da immunohistokimyasal yöntemler ile bronş biyopisisinde değerlendirilmiştir, BAL sıvısında : • TNF-α düzeyleri, • TNF-α gen ekspresyonu, • TNF-αimmunreaktif hücreleri kortikosteroide bağımlı ağır astımlı hastalarda BELİRGİN OLARAK ARTMIŞTIR

25. İLK ÇALIŞMALARDA Anti-TNF-α tedavileri kronik astım tedavisinde YARARLI OLABİLİR

26. HAYVAN ÇALIŞMALARI: • TNF-α havayolu hiperreaktivitesi ile ilişkilidir. • Havayolu hiperreaktivitesi, parasempatik sinirlerden asetilkolin salınımına neden olan nöronal M2 muskarinik reseptörlerin disfonksiyonu ile oluşur. • Etanerceptin, M2 reseptör disfonksiyonunu ve havayolu hiperreaktivitesini engellediği gösterilmiştir.

27. İNSAN ÇALIŞMALARI: • İnhalesteroid tedavisi altındaki 38 astımlı hastada, • 0., 2. ve 6. haftalarda infliximab 85 mg/kg) verilmiş, • Hastaların semptom skorları, akciğer fonksiyonları ve salbutamol ihtiyacına bakılmış, İnfliksimab alan hastaların 8. haftada: • Astım alevlenmeleri, • Balgamda TNF-α ve diğer sitokin düzeyleri, • Günlük PEF değişkenlikleri, BELİRGİN OLARAK AZALMIŞTIR

28. IL-4R AGONİSTİ = Altrakincept TEDAVİSİ

29. İNSAN ÇALIŞMALARI: • Tarama döneminde 2 hafta aralarla inhale steroid tedavileri %50 azaltılmış, • Astım semptomlarının başladığı dozun üst dozu 2 hafta uygulanmış ve kesilmiş. • 62 kişiye 12 hafta boyunca haftada bir, 0.75, 1.5, 3 mg IL-4R nebulize edilmiş. 3 mg IL-4R nebul verilen grupta: • Astım semptom skorları artmıştır. • FEV1’de plasebo grubundaki azalma olamamıştır.

30. İNSAN ÇALIŞMALARI: Çözünebilen rekombinant IL-4R (altrakincept) hücresel uyarı yapmadan IL-4’ü inaktive eder. Orta astım tanısı alan 25 hastada yapılan çift kör plasebo kontrollü çalışmada günde bir doz nebul IL-4R verilen hastalarda, • 4. günde FEV1 ve FEF25-75’te belirgin düzelme saptanmıştır. • Yüksek doz IL-4R verilen grupta astım semptom skorları düzelmiş, β2-agonist kullanım ihtiyacı azalmıştır. Orta astım tedavisinde günde tek doz IL-4R kullanımı güvenli ve etkili gibi gözükmektedir.

31. Yine de IL-4 etkisini antagonize eden ilaçlardan • Çözünebilen IL-4R agonistleri • Anti-IL-4 monoklonal antikorları’nın astım kontrolündeki etkisi istenilen düzeylerde olmamıştır. Çünkü IL-4Rα hem IL-4 hem de IL-13 ile aktive olmaktadır. Bu nedenle IL-4Rα antagonistleri üretilmiştir.

32. ANTİ-IL-4Rα TEDAVİSİ

33. AMG 317: IL-Rα’ü bloke eden ve insandan elde edilen monoklonal IgG2 antikorudur. 294 orta-ağır astımlı hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, 12 hafta süresince hastalara 75, 150, 300 mg subkutan AMG 317 verilmiş, Yüksek doz ilaç alan grupta astım alevlenme sıklığı azalmakla birlikte, Astım semptom skorlarında plasebodan farklı olarak arttırdığı gösterilememiştir. Corren J.Am J RespirCritCareMed 2010 Pitrakinra: Rekombinant IL-4 varyantıdır. • IL-4R kompleksini inhibe eder. • İnhale ve subkutan yollarla uygulandığında sadece geç faz FEV1 yanıtını düzelttiği gösterilmiştir. Astım kontrolü üzerine etkili bulunmamıştır. Wenzel S. Lancet 2007

34. Anti-IL-5 = mepolizumabTEDAVİSİ

35. Astımda IL-5 ve eozinofilin rolü • Akciğer dokusunda eozinofil artışı astımın karakteristik bulgularından biridir. • Eozinofilik enflamasyon IL-5 etkisi ile olur.

36. İnhalekortikosteroid kullanmalarına rağmen semptomları olan 362 orta persistan astım tanılı hastaya mepolizumab ayda bir kez olmak üzere 3 kez verilmiştir. • Mepoizumab uygulaması ile balgam ve kandaki eozinofili gerilemiş olmasına rağmen • Hastalarda FEV1, PEF değerlerinde düzelme ile semptom skorları, alevlenme sıklıkları ve hayat kalitelerinde düzelme görülmemeştir. MEPOLİZUMABIN inhalesteroid tedavisine rağmen persistan semptomları olan astımlı hastalarda belirgin klinik yararı gösterilememiştir.

37. Bu çalışmada kortikosteroid tedavisi almasına rağmen balgamda eozinofilisi ve astım semptomları olan hastalarda anti-IL-5 tedavisine yanıtın değerlendirilmesi amaçlanmıştır. • 9 hasta mepolizumab 11 hastada plasebo almıştır. • Plasebo alan 10 hasta astım alevlenmesi geçirirken, mepolizumab alan sadece 1 hasta astım alevlenmesi yaşanmıştır. • Mepolizumab balgamda ve kanda eozinofil sayısını belirgin azaltmıştır. • Eozinofil sayısında, astım kontrolünde ve FEV1’deki düzelme tedavi kesiminden 8 hafta sonra da devam etmiştir. Mepolizumabın astım kontrolünde etkili olduğu gösterilmiştir.

38. Anti-IL-12 = Anti-CD25 = daclizumabTEDAVİSİ

39. Astımdaki havayolu enflamasyonunda aktive CD25+ T hücreleri, IL-2 ve IL-2R’nin düzeyi artar. CD25+ T hücreleri düzeyinin artması ile: • Astım semptom skorları, • FEV1, • Havayolu metakolin yanıtı, • Bronkoalveolar sıvıdaki eozinofil sayısı arasında yakın ilişki vardır. Daclizumab: insanlardan elde edilmiş IgG1 monoklonal antikorudur. Lenfositlerin IL-2Rα (CD25) zincirine bağlanarak IL-2’nin etkisini engeller.

40. Böylece: • T hücre proliferasyonu bozulur, • T hücrelerini uyaran sitokin salınımı azalır, • B hücrelerinden antikor salınımı baskılanır, DACLİZUMAB’ın astımda ANTİ-ENFLAMATUAR rolünün olduğu düşünülmektedir

41. Triamsinolon asetat tedavisi kullanan 115 erişkin hasta, • 12 hafta süresince 88 hastaya daclizumab, 27 hastaya da plasebo eklenmiş (3:1) • İKS yavaşça azaltılarak 20 haftada kesilmiş ve 16 hafta süresince hastalar ilaçsız takip edilmiş. Daclizumab ile: • FEV1 düzeyi • Gün boyu astım semptomları • Kısa etkili β2-agonist ihtiyacı • Astım alevlenmelerinin süresi

42. MASİTİNİB = AB-1010TEDAVİSİ

43. MASİTİNİB • Kök hücre faktörü reseptörü (SCF c-kit) ve trombosit-ilişkili büyüme faktörü (PDGF) reseptör inhibitörü’dür. SCF c-kit yolağı: • Dendritik hücre ve mast hücrelerini aktive eder. Yolağın inhibisyonu: • Mast hücre sayısında, histamin düzeyinde, eozinofil infiltrasyonunda, • IL-4 sentezinde ve bronş aşırı duyarlılığında azalmaya neden olduğu gösterilmiştir. • İnsanlarda yapılan çalışmalar devam etmektedir.

44. MASİTİNİB Bilinen yan etkiler: • Deri döküntüsü ve ödem • Ağır nötropeni (%1 olguda) • Kardiyotoksisite ????

45. Ağır persistan astımlı 44 hastada, • 16 hafta süresince DBPC çalışma, • Oral masitimab üç ayrı gruba 3 - 4.5 - 6 mg/kg/gün verilmiş. • 4 hafta KS verilmiş, 8 hafta KS azaltılmış, son 4 hafta izlem. MASİTİNİB ALAN GRUPTA: Tüm hastalarda astım semptom skorları düzelmiş, 6 hastada masitimab sonrası KS tedavisi kesilmiş, Sonuç: Masitinib, yüksek doz KS kullanan hastalarda etkili gibi gözükmekte, ancak daha geniş katılımlı çalışmalara ihtiyaç vardır.

46. SİKLOSPORİN

47. Siklosopin A tedavisi verilen 13 kişi ve plasebo alan 11 kişi, allerjen temasından önce ve 24 saat sonra bronkoskopi ile değerlendirilmiş. • Eozinofil sayısı, IL-5 ve GM-CSF Siklosporin A alan grupta azalmıştır. Siklosporin A: GEÇ ASTMATİK reaksiyonu engeller. Reaksiyonun engellenmesi: EOZİNOFİL ve EOZİNOFİL ilişkili sitokin ve kemokinlerin azalması ile olmaktadır. Eozinofil sayısı

48. Siklosporin A’nın önemli yan etkileri: • Nefrotoksisite • Hipertansiyon • Nörolojik bulgular • Tremor • Hipertrikozis • Gingivahiperplazisi • Glukozintoleransı (+ tacrolimus) • Kolestaz • Hiperkalemi • Trombositopeni • Enfeksiyonlara eğilim • Malignite-lenfoproliferatif hastalık Sistemik SiklosporinA’nın ciddi yan etkilere neden olması kullanımını kısıtlamaktadır.

49. Astımda Siklosporin • İnhale formunun 100 kat daha az sistemik dağılımı vardır, bu nedenle yan etki riski düşüktür. • Geliştirilen inhalasyon tozunun, bronkoalveolar sıvıda %71, akciğer dokusunda %85 oranında GRANULOSİT GÖÇÜNÜ AZALTTIĞI gösterilmiştir. • Kortikosteroide yanıtsız astımlı hastalarda kullanılabileceği düşünülmektedir. • Ancak, henüz klinik kullanımda yeri yoktur.

50. FOSFODİESTERAZ 4 İNHİBİTÖRLERİ