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FISIOLOGIA DE LA PROSTAGLANDINAS

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FISIOLOGIA DE LA PROSTAGLANDINAS

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  1. FISIOLOGIA DE LA PROSTAGLANDINAS Y SU RELACION CON EL DOLOR Y LA INFLAMACION DR. LUIS ALFONSO JUAREZ PAIZ FARMACOLOGIA CLINICA FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS USAC GUATEMALA

  2. HISTORIA • 1930 Kurzok y Lieb reportan que el semen humano produce relajación en segmentos uterinos • 1933 Ulf y Von Euler descubre que estos efectos son por sustancias contenidas en el líquido seminal producido por la prostata humana

  3. HISTORIA • 1960 Bergstrom logró cristalizar las prostaglandinas PGE y PGF. • 1961 Samuelsson investiga estas sustancias y esclarece como se sintetizan y su metabolismo • 1965 Se logra aislar la medulina de la medula renal del conejo, identificada hoy en día como la PGA

  4. HISTORIA • 1971, Sir John Vane publicaba que el ácido acetilsalicílico acetilaba e inhibía de forma irreversible la enzima ciclooxigenasa (COX). • 1973 Vane Descubre la prostaciclina y sus efectos biológicos. • 1988 , Needelman et al publicaron una regulación positiva transcripcional dependiente de IL-1 de COX en cultivos de fibroblastos dérmicos.

  5. HISTORIA • 1992 tuvo lugar una mayor conmoción con la clonación molecular y la caracterización de la isoforma COX previamente desconocida, denominada COX-2. • Hoy en día sabemos que las prostaglandinas se encuentran en todo los tejidos y líquidos biológicos de los mamíferos, exceptuando los eritrocitos.

  6. PROSTAGLANDINAS • Son moduladores cruciales de diversas condiciones fisiológicas y patofisiológicas • Inflamación, dolor, regulación inmune, cáncer, artritis, etc. • Se sintetizan a partir de ácidos grasos monocarboxilicos insaturados de 20 carbonos

  7. PROSTAGLANDINAS • En el hombre el precursor más importante de las prostaglandinas es el ácido araquidónico, el cual se forma del ácido linoléico. • El metabolismo del ácido araquidónico se realiza por un complejo enzimático llamado PG sintetasa

  8. PROSTAGLANDINAS • El complejo PG sintetasa comprende: 1. Peroxidasa 2. Ciclooxigenasa 3. Isomerasa 4. Tromboxano sintetasa 5. Enzimas desdobladoras

  9. PROSTAGLANDINAS • Ciclooxigenasa (COX) es la enzima limitante en la síntesis de las prostaglandinas • Tres isoformas de esta enzima se han identificado • COX 1 COX 2 COX 3

  10. PROSTAGLANDINAS • Ciclooxigenasa tipo 1 (COX 1) • Expresada constitutivamente en la mayoría de tejidos y la encargada de sintetizar prostaglandinas de función fisiológica: Homeostasis vascular, protección de la mucosa gástrica y mantenimiento de la integridad renal

  11. PROSTAGLANDINAS • Ciclooxigenasa tipo 2 (COX2) • En contraste con la COX 1 esta es apenas detectable en condiciones fisiológicas • Su expresión está regulada por estímulos pro inflamatorios: factores de crecimiento, mitogenos y en condiciones donde hay notable inflamación • Ciclooxigenasa tipo 3 (COX 3)

  12. ACIDO ARAQUIDONICO COX1 ó COX2 PROSTAGLANDINAS G1 COX1 ó COX2 PROSTAGLANDINAS H2 Prostaglandinas FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA FOSFATIDIL COLINA FOSFATIDIL INOSITOL Fosfolipasa A2 Fosfolipasa C + Gliceridolipasas PGE Isomerasa PGF sintetasa PGI sintetasa TromboxanoSintetasa PGE2 PGF2a PGI2 TXA2 Las más involucradas en los procesos inflamatorios son PGE2 y PGI2, al producirvasodilatación y aumento de las permeabilidad vascular ( calor, rubor y edema) y al sensibilizar a los nociceptores periféricos. Adaptado de The Coxibs, selective inhibitors od cyclooxygenase-2,Fitzgerald G. and Patrono. N Eng L Med. Vol 345,No 6, August 9 2001

  13. PROSTAGLANDINAS • Secreción de las prostaglandinas: Múltiples estímulos: Estímulo neural Norepinefrina Hipoxemia Angiotensina II Serotonina Bradicininas Acetilcolina Histamina

  14. PROSTAGLANDINAS • MECANISMO DE ACCION La acción de las prostaglandinas no es específica, ya que una misma prostaglandina puede estimular determinadas funciones e inhibir otras • Esta relacionada con cambios en el AMP cíclico

  15. PROSTAGLANDINAS • MECANISMO DE ACCION La misma prostaglandina puede estimular la adenilciclasa y en otro es capaz de inhibirla La intensidad de la acción es diferente en cada prostaglandina Las prostaglandinas son mediadoras de la transmisión del mensaje de hormonas tróficas como la LH TSH y ACTH

  16. PROSTAGLANDINAS • Sistema de receptores de Prostanoides: Existen varios receptores de prostaglandinas, la mayoría ligados a la Proteína G - Receptor de prostaglandina D (DP) - Receptor de prostaglandina E (EP 1 al 4) - Receptor de prostaglandina I (IP) - Receptor de Tromboxanos (TP TXA 2R) - Receptor de Prostaglandina F (FP) Otros como el 15d-PGJ 2 y PPAR

  17. PROSTAGLANDINAS • Acciones fisiológicas a nivel renal: El riñón tiene en determinadas circunstancias un efecto protector en contra desarrollo de Hipertensión Arterial y que reside en las prostaglandinas Las prostaglandinas más importantes de la fisiología renal son PGF2 alfa, PGE2 PGA2 Recientemente PGI2 (prostaciclina) y TXA2

  18. PROSTAGLANDINAS • La administración exógena de PGE, PGA, PGG2 y PGD2 produce vasodilatación intrarrenal, aumento del flujo renal y natriuresis • La importancia fisiológica de las Prostaglandinas en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal permanente es muy discutida.

  19. PROSTAGLANDINAS • Prostaglandinas y protección gástrica El efecto citoprotector de las Prostaglandinas en el estómago es consecuencia probablemente de la combinación de diferentes acciones a este nivel. PGE 2

  20. PROSTAGLANDINAS • Este efecto citoprotector es independiente de su capacidad para inhibir el ácido e incluye:Incremento de la secreción de mocoIncremento de producción de bicarbonatoEstimulan la síntesis de fosfolípidos de membranaEstimulan la reparación celularEstimulan transporte activoAumentan el flujo sanguíneo mucosoDisminución de la secreción ácidaPrevención de la ruptura de la barrera mucosa

  21. PROSTAGLANDINAS • Funciones fisiologicas aparato reproductor: Las prostaglandinas más activas en el sistema reproductor femenino son la PGE y las PGF Intervienen en el proceso de maduración folicular y la ovulación. Aumenta el estradiol y disminuye la progesterona La PGF2 desempeña un papel importante en el proceso del parto

  22. PROSTAGLANDINAS • Inhibe la secreción de progesterona • Sensibiliza la fibra muscular uterina a la acción de la oxitocina • Probablemente disminuye el flujo de sangre a la placenta • En la clínica se usa la PGF para inducir el parto con buenos resultados

  23. PROSTAGLANDINAS • Hay evidencia acumulada que las prostaglandinas desempeñan un papel importante como mediador de inflamación , fiebre y dolor • La respuesta febril está dada por la PGE2 a través de un receptor llamado EP3 • Demostrado en un estudio hecho en Japón por Naruyima

  24. PROSTAGLANDINAS • Inflamación: • La PGE 2 es la principal prostaglandina producida por la mayoría de células. • Estudios In vivo han demostrado que los inhibidores de COX 2 reducen más profundamente la síntesis de la PGE 2 que de otras prostaglandinas. • La PGE 2 es la prostaglandina que más contribuye a la inflamación

  25. PROSTAGLANDINAS • Prostaglandinas y dolor: • Durante la inflamación citocinas como la interleuquina 1b (IL 1b) y el factor de necrosis tumoral (TNFa) entre otros, estimulan la expresión de la COX 2 y la síntesis de PGE 2 y PGI 2. • Participan de manera importante en la sensibilización de terminaciones nociceptivas

  26. PROSTAGLANDINAS • La PGE 2 ha demostrado ser la prostaglandina mas importante en la hiperalgesia mecánica • Esto mediado a través del receptor EP 1 • LA PGI 2 con importancia similar a la PGE 2 en la señalización de los estímulos de dolor, es rápidamente producida en situaciones de lesión tisular.

  27. PROSTAGLANDINAS • Funciones fisiológicas a nivel del sistema nervioso central: Adquisición de Memoria Sueño Fiebre Dolor • Relación con patologías neurológicas: Alzheimer, Parkinson, ELA Familiar

  28. PROSTAGLANDINAS • IMPLICACIONES CLINICAS • Una hipótesis muy difundida es que el efecto terapéutico de los AINES es por la inhibición de la COX 2 y los efectos adversos por la inhibición de la COX 1 • Con el descubrimiento de las 2 isoformas de COX están emergiendo datos acerca de su papel fisiológico y patológico

  29. Blancos de Acción de las PG ácido araquidónico COX-1 “constitutiva” COX-2 “inducible” Riñón Prostaglandinas Prostaglandinas Hemostasis Protección de la mucosa gástrica Dolor, inflamación y fiebre Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases. 11º ed. Atlanta: Arthritis Foundation, 1997:422-426; Robinson DR J Rheumatol 1997;24(supl. 47):32.39; Vane JR, Botting RM Inflamm Res 1995;44:1-10.

  30. Mecanismo de Acción de los AINEs ácido araquidónico COX-1 “constitutiva” COX-2 “inducible” AINEs Prostaglandinas Prostaglandinas Protección de la mucosa gástrica Hemostasis Dolor, inflamación y fiebre Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases.

  31. Mecanismo de Acción de los COXIBs ácido araquidónico COX-1 “constitutiva” COX-2 “inducible” COXIBs Prostaglandinas Prostaglandinas Protección de la mucosa gástrica Hemostasis Dolor, inflamación y fiebre Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases.