EMETİK VE ANTİEMETİK İLAÇLAR

1. EMETİK VE ANTİEMETİK İLAÇLAR Doç. Dr. Pelin KELİCEN http://yunus.hacettepe.edu.tr/~pkelicen

2. Emezis refleksini aktive eden stimuluslar • Gastrointestinal sistem ve diğer organlardaki duyusal sinir uçları • SSS içinde oluşan uyarılar • Chemoreceptor trigger zone (CTZ) • İç kulaktaki denge organının uyarılması

3. Emezis: Bulantı ve kusma • Boşalma öncesi (Retroperistaltizm); peristaltik hareketler kardiaya doğru • Öğürme; glottis kapalı • Boşalma; yukarı özefagus sfinkteri gevşer • Kusma *Nörofizyolojik bakımdan karmaşık bir refleks • Kusma merkezi

4. Emezis Refleksinin Aktivasyonu*1 • GİS vd yerlerdeki duyusal sinir uçlarının patolojik olaylarla uyarılması: Vagus içindeki aferentlerle doğrudan Splanknik sinirler içindeki sempatik aferentlerle omurilik üzerinden dolaylı

5. Emezis Refleksinin Aktivasyonu*2 • SSS içinde oluşan uyarılar: Ruhsal (psikojenik) Göz/burun Kafa içi basınç artışı Sitotoksik kanser ilaçları

6. Emezis Refleksinin Aktivasyonu*3 • Chemoreceptor Trigger Zone (CTZ) Beyin sapı 4. Ventrikül tabanında, area postremada, lateral retiküler formasyon içindeki kemoreseptör bölgesi Direkt uyarı-İlaçlar, ksenobiyotikler, endojen toksinler, kan üresi, dopaminerjik ilaçlar, kanser kemoterapisi, gebelik, radyasyon Vagusun aferent (duyusal) aksonlarının sinaps yaptığı nucleus tractus solitari (NTS) ye yakındır Ve onunla sinaps yapar

7. Emezis Refleksinin Aktivasyonu*4 • İç kulakta denge organı Taşıt tutması İç kulak hastalığı (vertigo)

8. KUSMA MERKEZİ • 4. Ventrikül tabanında, CTZnin hemen yanında • Kusma ile ilgili hareketleri başlatır ve koordine eder

10. Emetik stimulusların şematik olarak gösterilmesi

11. Mide-Barsak Motilitesinin Fizyolojisi-1 • Myenterik pleksus (Auerbach pleksusu) Parasempatik ganglion h. (primer kolinerjik nöron) • Enterik SS • Submukozal pleksus • (Meissner pleksusu)

12. Mide-Barsak Motilitesinin Fizyolojisi-2 • Mide boşken Depolarizasyon dalgası Hareket eden myoelektrik kompleks Ritmik kasılmalar 80-110 dakikada 1 Yavaş Anal yönde

13. Mide-Barsak Motilitesinin Fizyolojisi-3 • Mide doluyken Barsak lumenine besin maddelerinin ulaşması ile tetiklenen peristaltizm Dakikada 12-15 kez Anal yönde İtici (Verimli bir peristaltik hareket için oral bölüm kasılır, anal bölüm gevşer)

14. Mide-Barsak Motilitesinin Fizyolojisi-4 • Myenterik (Auerbach) pleksusunda barsak hareketlerini başlatan primer hücreler, somaları pleksus içindeki kolinerjik nöronlar, parasempatik ganglion hücreleridir • İntrinsik primer aferent nöronlar • Kolinerjik, seratonerjik, dopaminerjik, NANK ara nöronlar (enkefalinerjik, motilinerjik, peptiderjik, nitrerjik, pürinerjik) • Ekstrinsik preganglionik parasempatik ve postganglionik sempatik aksonlar

15. EMETİK İLAÇLAR •  İPEKA •  APOMORFİN

16. EMETİK İLAÇLAR İPEKA • Güney Amerika’da yetişen bitkisel kaynaklı bir ilaçtır. • Kusturucu ve yan etkileri içindeki etkin alkoloid olan emetin’e bağlıdır. • Etkisi mide mukozasının tahrişine bağlıdır ve nöroleptik ilaçlar tarafından önlenemez.

17. EMETİK İLAÇLAR İPEKA • Doz: • Standart dozu erişkinde 20 ml • 1-12 yaş arası çocuklarda 15 ml • 9-12 aylık çocuklarda 10 ml • 6-8 aylık çocuklarda 5 ml • Standart doz bir bardak su içinde verilir. • 30 dk. sonra aynı doz tekrarlanabilir.

18. EMETİK İLAÇLARİPEKA ’nın Yan Etkileri • SSS’ni deprese edebilir • Kardiyotoksik etki potansiyeli • Atriyum fibrilasyonu • İletim bozuklukları yapabilir

19. EMETİK İLAÇLAR APOMORFİN • Morfin türevidir. Yapı olarak dopamin’e benzer. • CTZ’yi direkt olarak(dopaminerjik D2 reseptörlerini)uyararak kusmaya neden olur. • Dopamin reseptör blokörleri, apomorfin’in kusturucu etkilerini bloke ederler.

20. EMETİK İLAÇLARAPOMORFİN • Dozu: • Erişkinde 0.1 mg/kg (s.k.) • Çocukda 0.066 mg/kg (s.k.) • 5-10 dk. içinde kusmaya neden olur. • Kusma olmamışsa doz tekrarı pek tavsiye edilmez.

21. EMETİK İLAÇLARAPOMORFİN’in Yan Etkileri • SSS’ni deprese etmesine bağlı uyuşukluk hali • Solunum depresyonu • Belirgin hipotansiyon ve dolaşım yetmezliği Nalokson (0.01 mg/kg, i.v.) bu bulguları düzeltebilir.

22. ANTİEMETİK VE PROKİNETİK İLAÇLAR • Çeşitli hastalıklar (Vertigo, Meniere) • Taşıt tutması • Zehirlenme • Gebelik • Postoperatif emezis

23. ANTİEMETİK İLAÇLAR • 1. Skopolamin • 2. Antihistaminikler • 3. Nöroleptik ilaçlar • 4. Metoklopramid ve benzerleri • 5. Kanabinoidler (Dronabinol ve Nabilon) • 6. Trimetobenzamid • 7. Antiserotonerjik ilaçlar • 8. Domperidon • 9. Benzodiazepinler • 10. Glukokortikoidler

24. ANTİEMETİK İLAÇLAR SKOPOLAMİN • Parasempatolitik etkili bir alkaloid. • Beyin sapında vestibüler yolak üzerinde yer alan kolinerjik sinapslarının inhibisyonu.

25. ANTİEMETİK İLAÇLAR SKOPOLAMİN • Taşıt tutmasını önlemek için kullanılır. • Etkisi kısa süreli (uzun yolculuklarda antihistaminikler). • Doz: 0.1-0.6 mg, p.o.

26. Piperazin türevleri Fenotiazin türevi ANTİEMETİK İLAÇLAR ANTİHİSTAMİNİKLER • Difenhidramin • Dimenhidrinat • Antiemetik olarak kullanılabilenler: Etanolamin türevleri • Hidroksizin • Sinarizin • Buklizin • Meklizin • Prometazin

27. Antihistaminiklerin Klinik Kullanımı • 1.Taşıt tutması ve vestibüler kaynaklı diğer bulantı-kusma halleri (Meniere sendromu, labirintitis vb). • 2.Gebelik kusmaları (hidroksizin kullanılmaz) • 3.Toksin, radyasyon ve antineoplastiklere bağlı kusmalar (sadece meklizin ve prometazin etkilidir) • 4.Postoperatif kusmalar (sadece hidroksizin ve prometazin kullanılabilir).

28. ANTİEMETİK İLAÇLAR Antihistaminiklerin Yan Etkileri • Uyuşukluk • Parasempatolitik yan etkiler (ağız kuruluğu, görme bulanıklığı ve kabızlık) • Gebelerde teratojenik etki gösterilmemiştir (hidroksizin önerilmez)

29. ANTİEMETİK İLAÇLAR NÖROLEPTİK İLAÇLAR • Fenotiyazin türevi olanlar: • Piperazin grubu • Proklorperazin • Trifluoperazin • Flufenazin • Perfenazin • Tietilperazin • Alifatik bileşikler • Klorpromazin • Promazin • Butirofenon türevi olanlar • Haloperidol

30. ANTİEMETİK İLAÇLAR NÖROLEPTİK İLAÇLAR • Etki mekanizması: CTZ’daki dopaminerjik reseptörleri bloke ederler • Klinik kullanımı: • Üre ve diğer eksojen toksinlere bağlı emezis • Radyasyon hastalığı • Kemoterapi • Postoperatif kusmalar • Gebelik kusmaları (uzun süre kullanılmaz).

31. ANTİEMETİK İLAÇLAR NÖROLEPTİK İLAÇLAR’ın YAN ETKİLERİ • Ekstrapiramidal yan etkiler • Sedasyon • Otonomik yan etkiler • Seksüel disfonksiyon • Kilo artışı • Hepatotoksik etki • Alerjik reaksiyonlar

32. ANTİEMETİK İLAÇLAR METOKLOPRAMİD • Etki mekanizması: • D2 reseptörler blokajı • 5-HT3 reseptörler blokajı • 5-HT4 reseptörler aktivasyonu Mide-barsak segmentinin Oral yöndeki kısmında kasılma, Anal yöndeki kısmında gevşeme

33. ANTİEMETİK İLAÇLAR METOKLOPRAMİD • Antiemetik olarak kullanımı: • Postoperatif kusmalar • Kemoterapi ve radyasyon sırasında oluşan kusmalar • Toksinlere bağlı kusmalar • Morfin ve benzeri narkotiklere bağlı kusma • Gebelik kusmalarında (ama tavsiye edilmez).

34. ANTİEMETİK İLAÇLAR DOMPERİDON • Etki kalıbı bakımından Metoklopramid’e benzer • Dopaminerjik D2 reseptörlerini bloke eder • Seratonerjik veya antiseratonerjik etki göstermez • SSS’ne çok az girdiği için yan etkisi azdır. • Antiemetik endikasyonları metoklopramid’e benzer

35. ANTİEMETİK İLAÇLAR TRİMETOBENZAMİD • Zayıf dopamin D2 reseptör blokörü etki gösterir. • Antiemetik etkinliği düşüktür. • Yan etkileri azdır. • Klinik kullanımı: • Gastroenterite bağlı kusmalarda • Postprandiyal kusmalarda • Gebelik kusmalarında (bu endikasyonda önerilmez).

36. ANTİEMETİK İLAÇLAR ANTİSERATONERJİK İLAÇLAR • Ondansetron hidroklorür • Granisetron hidroklorür (ondansetrona benzer) • Tropisetron(uzun etkilidir) • Dolasetron (ön-ilaçtır ve deneme dönemindedir)

37. ANTİEMETİK İLAÇLAR ANTİSERATONERJİK İLAÇLAR • 5-HT3 reseptörlerini bloke eden PAHALI ilaçlardır. • Deksametazon kombinasyonu etkinliklerini arttırır. • Klinik kullanımı: • Kemoterapiye bağlı emezis • Radyoterapiye bağlı emezis • Postoperatif emezis • Ortak ve en sık görülen yan etkileri baş ağrısı ve konstipasyondur.

38. ANTİEMETİK İLAÇLAR DRONABİNOL(delta-9-tetrahidrokanabinol) • Marihuana’dan elde edilir. • Etki mekanizması: Kusma merkezi ve etrafındaki nöronlarda kanabinoid reseptörlerini (CB1) aktive eder. • Klinik kullanımı: • Kemoterapiye bağlı emezis • AIDS • Anoreksia

39. ANTİEMETİK İLAÇLAR DRONABİNOL • Yan etkileri: • SSS’i üzerinde kompleks etkileri bulunur (merkezi sempatomimetik etki). • “Marihuana-like (Marihuana benzeri)” etkilere neden olur. • Tedavi kesildiği zaman “Abstinens (yoksunluk)” e yol açar. • Proteine bağlanma kapasitesi yüksek olan ilaçlar ile etkileşir.

40. ANTİEMETİK İLAÇLAR GLUKOKORTİKOİDLER • Klinik kullanımı: • Kemoterapi sırasında ortaya çıkan emezis (özellikle deksametazon) • Etki mekanizması: • Prostaglandin sentezini inhibe etmeleri • Sitotoksik ilaçların kan-beyin engelinin permeabilitesini arttırmasını engellemeleri önemli.

41. ANTİEMETİK İLAÇLAR BENZODİAZEPİNLER • Belirgin antiemetik özellikleri yoktur (ör. Lorezepam ve Alprazolam). • Sedatif, anksiyolitik ve amnestik etkileri ile bulantı ve kusmanın önlenmesine katkıda bulunurlar.

42. ANTİEMETİK İLAÇLAR“Substans P (P Maddesi)” Reseptör Antagonistleri • Substans P’nin NK1 reseptör antagonistlerinin antineoplastik tedavide ortaya çıkan “delayed (gecikmiş)” emezis’de etkili olduğu gösterilmiştir.

43. ANTİEMETİK İLAÇLAR • Kaynaklar: • Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp, Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 10. Baskı, Hacettepe Taş, 2002. • Bertram G. Katzung, Basic&Clinical Pharmacology, 7th edition, Appleton&Lange, 1998. • Mark F. Bear, Barry W. Connors, Michael A. Paradiso, Neuroscience-Exploring The Brain, 2nd Edition, Lippincott, Williams&Wilkins, 2001.