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Physiopathologie des lithiases cholestéroliques

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Physiopathologie des lithiases cholestéroliques

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  1. Physiopathologie des lithiases cholestéroliques Journées de DES octobre 2013 Caen

  2. Sommaire • Lithogénèse • Diagramme de Small • Cholestérol • Lithogénèse • Rôle de la vésicule biliaire • Physiologie biliaire • Métabolisme hépatique du cholestérol • Synthèse des acides biliaires • Cycle entéro-hépatique • Métabolisme des phospholipides • Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires • Facteurs influençant la lithogénèse • Anomalies des transporteurs biliaires • Anomalies des récepteurs cellulaires • Hypomobilité biliaire • Synthèse

  3. Lithogénèse

  4. Sommaire • Lithogénèse • Diagramme de Small • Cholestérol • Lithogénèse • Rôle de la vésicule biliaire • Physiologie biliaire • Métabolisme hépatique du cholestérol • Synthèse des acides biliaires • Cycle entéro-hépatique • Métabolisme des phospholipides • Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires • Facteurs influençant la lithogénèse • Anomalies des transporteurs biliaires • Anomalies des récepteurs cellulaires • Hypomobilité biliaire • Synthèse

  5. Lithogénèse: 3 conditions Sursaturation de la bile en cholestérol Déshydratation de la bile Hypomotilité de la vésicule biliaire

  6. 0 100 Diagramme de Small % Phospholipide % Cholestérol 100 0 100 0 % Acides biliaires Bile normale: 80% d’acides biliaires, 15 % de phospholipides et 5 % de cholestérol Admirand and Small 1968

  7. Sursaturation en cholestérol Bile sursaturée en cholestérol  formation de cristaux de cholestérol 0 100 Excès de cholestérol % Phosphatidylcholine % Cholestérol Déficit en acides biliaires et en phospholipides 100 0 100 0 % Acides biliaires

  8. Lithogénèse: cholestérol Phospholipides Cholestérol Organisation en micelles HYDROSOLUBLE LIPOSOLUBLE Wang et al. 2009

  9. 3 structures macromoléculaires formées par les lipides biliaires: -micelle simple -micelle mixte -vésicule Phospholipides Cholestérol Bilirubine conjuguée Peu Acide biliaire Wang et al. 2009

  10. Lithogénèse Vésicules unilamellaires: PL + CH Micelles simples Fusion Micellisation Micelles mixtes AB + PL + CH  stables Sursaturation en cholestérol Vésicules multilamellaires: PL + CH  instables Agrégation Nucléation Calcul biliaire Cristaux Paumgartner, Lancet 1991

  11. LithogénèseRôle de la vésicule biliaire Phase de jeune Mucus = matrice pour la formation des cristaux et des lithiases biliaires Concentration de la bile: - 90% poids  Favorise la nucléation Clinics and research in Hepatology and Gastroenterology , 2011

  12. LithogénèseRôle de la vésicule biliaire Réponse à l’alimentation Cholesterolgallstonedisease, Lancet 2006

  13. Physiologie biliaire

  14. Sommaire • Lithogénèse • Diagramme de Small • Cholestérol • Lithogénèse • Rôle de la vésicule biliaire • Physiologie biliaire • Métabolisme hépatique du cholestérol • Synthèse des acides biliaires • Cycle entéro-hépatique • Métabolisme des phospholipides • Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires • Facteurs influençant la lithogénèse • Anomalies des transporteurs biliaires • Anomalies des récepteurs cellulaires • Hypomobilité biliaire • Synthèse

  15. Métabolisme du cholestérol Transport du cholestérol dans l’hépatocyte APO E Lipase hépatique VLDL LDLR LDL CE LRP LCAT Chylomicrons TG CH LCAT SR-B1 CH LCAT HDL CE Entérocyte Hépatocyte Sang sinusoïdal Zanlungo et al., Curr Opin Lipidol, 2004

  16. Métabolisme du cholestérolMétabolisme intra-hépatique du cholestérol Hépatocyte Hépatocyte CH Acétyl-CoA Canalicule biliaire HMG CoA R CYP7A1 CH Stockage ACAT ABCB11 ABCG8 CE ABCG5 Acides biliaires primaires CH VLDL

  17. Métabolisme du cholestérolHoméostasie du cholestérol Hépatocyte

  18. Acides biliaires primaires Synthèse des acides biliaires FOIE ACIDE CHOLIQUE (70%) ACIDE CHENODESOXYCHOLIQUE (30%) CHOLESTEROL 7 alpha-hydroxylase Hépatocyte

  19. FOIE Conjugaison des acides biliaires Glycine Taurine ACIDES BILIAIRES PRIMAIRES SECONDAIRESTERTIAIRES ACIDES BILAIRES CONJUGUES VESICULE BILIAIRE Tube digestif Hépatocyte

  20. Synthèse des acides biliaires Acides biliaires secondaires LUMIERE INTESTINALE PRIMAIRES SECONDAIRES Ac CHOLIQUE Ac DESOXYCHOLIQUE Ac CHENODESOXYCHOLIQUE AcLITHOCHOLIQUE ACTION BACTERIES COLIQUES DESHYDROXYLATION DECONJUGAISON

  21. Cycle entéro-hépatique Réabsorption des sels biliaires: -90% dans l’iléon terminal -5% dans le colon Production des sels biliaires: 5% Excrétion dans le fécès: 5% Syndrome du grêle court par résection étendue du grêlé  malabsorption des sels biliaires Dowling 1973

  22. Métabolisme des phospholipides SYNTHESE DE NOVO MEMBRANE DES HDL Canalicule biliaire CHOLINE HDL PE PEMT Voie ubiquitaire ABCB4 ABCB4 PHOSPHATIDYLCHOLINE PHOSPHATIDYLCHOLINE Smit et al. 1993

  23. Transporteurs biliaires & récepteurs nucléaires Réabsorption intestinale des acides biliaires Canalicule biliaire Acides biliaires + + + ABCB4 Phospholipides FXR + + CYP7A1 ABCB11 Acides biliaires SHP - ABCG5 Cholestérol LXR ABCG8 + + Cholestérol Hépatocyte Emina Halilbasic, et al. in the liver and beyond Journal of Hepatology 2013

  24. Transporteurs biliaires & récepteurs nucléaires Réabsorption intestinale des acides biliaires Canalicule biliaire Acides biliaires + LITHOPROTECTION: FXR, ABCB4 et ABCB11 LITHOGENESE: LXR, ABCG5 et ABCG8 + + ABCB4 Phospholipides FXR + + CYP7A1 ABCB11 Acides biliaires SHP - ABCG5 Cholestérol LXR ABCG8 + + Oxystérols Hépatocyte Emina Halilbasic, et al. in the liver and beyond Journal of Hepatology 2013

  25. Facteurs influençant la lithogénèse

  26. Sommaire • Lithogénèse • Diagramme de Small • Cholestérol • Lithogénèse • Rôle de la vésicule biliaire • Physiologie biliaire • Métabolisme hépatique du cholestérol • Synthèse des acides biliaires • Cycle entéro-hépatique • Métabolisme des phospholipides • Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires • Facteurs influençant la lithogénèse • Anomalies des transporteurs biliaires • Anomalies des récepteurs cellulaires • Hypomobilité biliaire • Synthèse

  27. Anomalies des transporteurs biliaires Réabsorption intestinale des acides biliaires Mutation inactivatrice du transporteur ABCB4 (= MDR3) -Cholestase hépatique intrafamiliale -Lithiase intrahépatique cholestérolique Canalicule biliaire + + ABCB4 Phospholipides FXR + ABCB11 Acides biliaires ABCG5 Cholestérol LXR ABCG8 + Hépatocyte Erlinger2009

  28. Anomalies des transporteurs biliaires Réabsorption intestinale des acides biliaires Canalicule biliaire + + ABCB4 Phospholipides Mutation inactivatrice du transporteur ABCB11 FXR + ABCB11 Acides biliaires ABCG5 Cholestérol LXR ABCG8 + Hépatocyte

  29. Anomalie des transporteurs biliaires Réabsorption intestinale des acides biliaires Canalicule biliaire + Mutation activatrice du transporteur ABCG8 et ABCG5  Mutation p.D19H du transporteur ABCG8 + ABCB4 Phospholipides FXR + ABCB11 Acides biliaires ABCG5 Cholestérol LXR ABCG8 + Hépatocyte Erlinger 2009

  30. Anomalies des récepteurs nucléaires Réabsorption intestinale des acides biliaires Canalicule biliaire Mutation inactivatrice du FXR + + ABCB4 Phospholipides FXR + ABCB11 Acides biliaires ABCG5 Cholestérol LXR ABCG8 + Hépatocyte Erlinger 2009

  31. Anomalies des récepteurs nucléaires Réabsorption intestinale des acides biliaires Canalicule biliaire + + ABCB4 Phospholipides Mutation activatrice du LXR? FXR + ABCB11 Acides biliaires ABCG5 Cholestérol LXR ABCG8 + Hépatocyte Erlinger 2009

  32. Hypomobilité biliaire Inflammation de la paroi de la vésicule biliaire: bactéries, cholestérol Anomalie des récepteurs CCK1 Cholesterolgallstonedisease, Lancet 2006

  33. Origine multifactorielle de la lithogénèse Infection bactérienne Mutation réc. CCK-1 Régime riche en cholestérol Anomalie de réabsorption des sels biliaires Hypomobilitébiliaire Gènes lith Gènes MUC Déplétion du stock d’acides biliaires Hypersécrétion de mucus Transporteurs biliaires: ABCB4, ABCB11, ABCG8 Réc nucléaires

  34. Conclusion • Les calculs de cholestérols = sursaturation de la bile en cholestérol, défaut de solubilisation du cholestérol • Transporteurs hépatocytaires des acides biliaires, des phospholipides et du cholestérol  cause génétique de la lithiase biliaire? • Anomalies des récepteurs nucléaires  sursaturation en cholestérol • Récepteurs nucléaires et transporteurs biliaires  futures cibles thérapeutiques?