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第二章　药物效应动力学

药物效应与作用 作用机制 量效关系 构效关系 影响因素. 第二章　药物效应动力学. 第一节　药物的基本作用. 一 、 药物作用与药理效应 药物作用（ drug action ） 是指药物与机体组织间的 初始作用 ，是动因，是分子反应机制，有其特异性 (specificity). 药理效应 (pharmacological effect) 是药物作用引起的机体在功能和和形态上的改变， 结果 ，是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性 (selectivity ). 药理效应的基本表现. 兴奋 (excitation) ： 使机体器官原有功能提高

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第二章　药物效应动力学

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Presentation Transcript

  1. 药物效应与作用 • 作用机制 • 量效关系 • 构效关系 • 影响因素 第二章　药物效应动力学

  2. 第一节　药物的基本作用 一、药物作用与药理效应 药物作用（drug action）是指药物与机体组织间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性(specificity)

  3. 药理效应(pharmacological effect)是药物作用引起的机体在功能和和形态上的改变，结果，是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性(selectivity)

  4. 药理效应的基本表现 兴奋(excitation)：使机体器官原有功能提高 亢进(augmentation) 抑制(inhibition)：机体器官原有功能的减弱麻痹(paralysis) 过度兴奋转入衰竭(failure)

  5. 选择性 selectivity 药物只对某些器官或组织或病原体发生明显作用，而对其他器官或组织没有作用或没有明显作用 选择性作用的特点：

  6. 二、治疗效果 1．对因治疗(etiological treatment)用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，或称治本，例如抗生素。 2．对症治疗(symptomatic treatment)用药目的在于改善症状，或称治标。例如： 3. 补充疗法 例如：

  7. 三、不良反应 1．副作用(side reaction):药物在治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无关的反应。由于药理效应选择性低，当某一效应用做治疗目的时，其他效应就成为副作用。一般轻微，且多数是可以恢复的肌体功能变化。并可以预知，但难以避免 。例如：

  8. 2．毒性反应(toxic reaction) : 指药物剂量过大或过久（蓄积过多时）使机体发生的危害性反应。一般较严重，可以预知也是应该避免发生的不良反应。 例如： 急性毒性（acute toxicity) 慢性毒性（chlonic toxicity)

  9. 3．后遗效应(residual effect) :指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如宿醉 4．停药反应(withdrawal reaction) :长期用药后突然停药，原有疾病加剧，又称回跃反应。 浓度 --------------------------- 阈浓度 时间 例如：

  10. 5．变态反应(allergic reaction) :机体接受药物刺激后（经药物致敏，再次应用该药时）发生的异常的免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经敏感化过程而发生的免疫反应，也称过敏反应。 例如：

  11. 6．特异质反应(idiosyncrasy): 少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重度与剂量成比例。 例如：红细胞先天性缺乏葡萄糖6磷酸脱氢酶，服用磺胺可出现溶血。

  12. 第二节　药物剂量与效应关系 剂量- 效应关系(dose effecrelationship) 药理效应与剂量在一定范围内成比例。 效应 效应效应 效应 真数剂量 对数剂量

  13. 量反应与质反应 量反应(graded response)：药理效应强弱是连续增减的量变值。可用具体数量或最大反应的%率表示。 例如：血压，100mmHg .等 100mmHg 对数剂量

  14. 质反应(all-or-none response)药理效应用全或无，阳性或阴性表示。

  15. E100 (%) C 质反应量效曲线

  16. 半数有效量(median effective dose)：能引起50%最大反应的药物剂量（ED50）或使半数动物产生阳性效果的量。 阈剂量（threshold dose)即刚能引起效应的剂量 100 效能 ED50 LD50 阈剂量 效价 剂量C

  17. 中毒：半数中毒浓度（TC50）、半数中毒剂量（TD50）中毒：半数中毒浓度（TC50）、半数中毒剂量（TD50） 死亡：使实验动物的半数死亡的剂量（LD50） 指 标 } 图例见前页 致死量 中毒量 常用量 治疗量

  18. 效能与效价 效能（最大效应 maximall efficacy)：当药量和浓度继续增加而药效达到极限不再上升时的效应， 反映药物的内在活性。 效价（ 效应强度 potency)：能引起等效反应的相对浓度或剂量，反映药物与受体的亲和力。

  19. 呋噻米 每日尿排钠量 环戊噻嗪 氢氯噻嗪 呋噻米 剂量 再比较一下效能和效价

  20. 药物的安全性评价 治疗指数(therapeutic index) TI TD50/ED50或LD50/ED50，是药物的安全性指标 意义：LD50 ED50 不是绝对的 如下页图： 此值越大越安全。

  21. 安全范围(margin of safety) ： ED95～TD5或ED95～LD5之间的距离

  22. 效应 ED50 LD50 举例如下页

  23. 例如：真和假老鼠药

  24. 第三节　药物作用机制 1理化反应 . 2参与或干扰细胞代谢 3影响生理物质转运. 4对酶的影响　 5作用于细胞膜的离子通道 6影响核酸代谢 7影响免疫机制 8非特异性作用 9作用于受体

  25. 第四节　药物与受体 受体(receptor) 是介导细胞信号转导的蛋白质，可选择性地识别配体，并与之结合，从而产生特定的生理或药理效应物质。

  26. 药物---受体相互作用 受体学说： 受体的特性： 1、高度的敏感性；2、高度的特异性；3、饱和性；4、可逆性；5、多样性（如其各种亚型）6、可变性。

  27. 1、占领学说 ：认为药物只有与受体结合才产生效应，药物结合100%的受体产生最大。 亲和力( affinity ): 药物与受体结合的能力 内在活性(intrinsic activity又称效应力)：药物产生效应的能力大小。 用α表示, • 2、速率学说： 认为药物效应不仅与结合有关，且与结合后的解离有关，药物产生最大效应时，尚有90%左右的受体未被占领。

  28. 药物作用取决于亲和力和内在活性， 激动药 : α=1; 拮抗药 : α= 0; 部分激动药0 <α<1

  29. 2、速率学说：药物作用不仅与结合有关，且与解离有关，药物产生最大效应时，尚有90%左右的受体没被占领。 3、二态模型说： 受体有活化态 (R*)和失活态(R)。激动药与(R*)有亲和力，拮抗剂与R*和R均有相同亲和力。

  30. 配体(ligand 指能与受体结合的递质、药物, 内原性活性物质。

  31. E [ DR ] [ D ] = = Emax + [ RT ] 受体药物的反应动力学 D R E D+R [ D] [ R ] KD 反应达到 平衡时： = [ D R ] 因为: [RT] = [R] + [DR]， 代入上式 [ D ] KD

  32. [DR] [D] RT[D] KD = + 1、当 [D] = 0 时， 2、当 [D] >> KD时， [DR] / [RT] = 100%，达最大效能， 即 [DR]max=[RT]

  33. 1 KD [DR] [D] RT[D] + KD 3、当 KD= [D]时 [DR] / [RT] = 50%，即 产生最大效应的一半。 4、KD值越大，亲和越小、 亲和力：=

  34. 令pD2（称亲和力指数）代表亲和力 亲和力指数: pD2= -lgKD 故 [D][R] [D] [R] 因 KD - lgKD = -lg [DR] [DR] [DR] 则 pD2 = lg [D][R] 意义：pD2值越大，药物与受体亲和力越大

  35. A a B b C * 亲和力a=b=c内在活性a>b>c 两药亲和力相等时其效应强度取决于内在活性强弱

  36. 亲和力 ：A>b>c 内在话性： a=b=c 两药内在活性相等时则效应强度取决于亲和力大小

  37. 作用于受体的药物的分类 1、激动药(agonist)：激活受体的配体，与受体即有很强的亲和力，又有很强的内在活性的药物。 2。部分激动剂（partial agonist) : 与受体有较强的亲和力，但内在活性较弱的药物。

  38. 3、拮抗药(antagonist)： 阻断受体活性的配体。与受体有较强的亲和力，但无内在活性的药物，因占据受体而影响激动剂的效应。

  39. 竞争性拮抗药(competitive antagonist) 能与激动药竞争同一受体，拮抗药的作用可被增加的激动药的剂量而取消。 拮抗药可使激动药 的量效曲线 平行右移， 最大效应Emax不变。 结合是可逆的 α= 0 有拮抗剂时

  40. pA2: 称为拮抗参数，其含义为，当有拮抗药存在时，激动药的药量增加两倍仍能产生原来的效应，此时所需拮抗药的摩尔浓度的负对数值，即pD2=--lg[I]. 意义：其值越大，拮抗作用越强。

  41. 非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist) 与受体结合是不可逆的，使激动药量效曲线右移，但不平行，Emax下降，量效曲线下移，增加激动药也不能取消拮抗药的作用。

  42. 部分激动药 0 <α<1 <Emax， 当其效应〈其Emax时，与激动药协同、 当其效应》其Emax ，与激动药拮抗 A A B

  43. 受体的类型 • 此 类受体由GTP结合调节蛋白(G蛋白，或称鸟苷酸结合调节蛋白）组成，此类受体包含的受体种类最多，需G- 蛋白 介导细胞功能的受体如： 1. G-蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors)

  44. 如数十种神经递质及多肽及激素的受体，具体如-----Ad 、DA、 5-HT 、Op 、PG …… 还介导心钠素及NO对鸟苷酸环化酶的激活，对磷脂酶（C 、 A2) 、Ca2+ 、K+离子通道有重要调节作用。

  45. G-蛋白偶联型受体： N 结合结构域 1、 效应蛋白 G-蛋白偶联 C 激活 有GTP酶 Mg2+ • GTP GDP GTP GDP 活化态 静息态

  46. G—蛋白类型 1）兴奋性G蛋白（Gs ）: 作用 （+）AC, 使 ATP cAMP 2）抑制性 G 蛋白(Gi): 作用（-）AC, 使cAMP 3）磷脂酶C型G蛋白(Gp): 作用（+）PLC

  47. 4）转导素型G蛋白（Gt): 作用， 起转导蛋白的作用 5）Go型G蛋白（Go):作用，在脑内调节Ca2+、K+通道.

  48. 2 、配体门控离子通道受体： （又称离子通道型受体） 组成： N C 结合结构域 种类： 4--5 N-Ach-R GABA-R 谷氨酸-R 甘氨酸 -R 天门冬氨酸-R 通道

  49. 3、具酪氨酸激酶受体 组成： 受体种类 N 结合结构域 细胞膜 如 胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、一些淋巴因子。 催化域，有酪氨酸激酶活性 可自身催化，并催化底物磷酸化 激化蛋白激酶 DNA RNA 合成 蛋白质合成 细胞生长分化。

  50. C 结合结构域 4、细胞内受体 组成: DN A 结合部 N 种类: 如、甾体激素-受体、甲状腺激素受体、Vit-A 、 Vit-DR. 细胞膜

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