Nyelőcső tumorok neoadjuváns kezelése Onkológiai szempontok

1. Nyelőcső tumorok neoadjuváns kezeléseOnkológiai szempontok Farkas Róbert Pécsi Tudományegyetem ÁOK Onkoterápiás Intézet

2. Nem operálható betegek RTOG 8501- Herscovic et al, NEJM,1992 Wong et al. Cochrane Review, 2003 RKT (50 Gy+5-Fu/cisplatin) vs. RT (64 Gy) jobb túlélés és lokális kontroll RKT-val Potenciálisan reszekálható betegek pontos stádium meghatározás után, általános állapot figyelembevételével neoadjuváns RT+ műtét neoadjuváns KT+ műtét neoadjuváns RKT+ műtét definitív RKT Nyelőcsőtumorok-definitív és neoadjuváns onkológiai kezelés rossz prognózisú betegség, rossz állapotú betegek adenocarcinoma és laphámcarcinoma esetek több mint fele nem műthető a diagnóziskor

3. Neoadjuváns sugárkezelés Arnott et al, Cochrane Database Syst Rev., 2005 • randomizált vizsgálatok meta-analízise, 1147 beteg • neoadjuváns RT+ műtét vs. műtét • 2-5 éves túlélésben túlélésben 3%-4%-os javulást eredményez a RT (nem szignifikáns) neoadjuváns RT nem javítja a túlélést szignifikánsan

4. Neoadjuváns kemoterápia Intergoup vizsgálat, Kelsen et al, NEJM, 1998 • randomizált, fázis III, 467 beteg • 3 ciklus 5-Fu/cisplatin+műtét vs. műtét • R0 reszekciók, 2 éves túlélés és posztoperatív mortalitás vonatkozásában nincs szignifikáns különbség MRC vizsgálat, Lancet 2002 • randomizált, fázis III, 802 beteg • 2 ciklus 5-Fu/cisplatin+műtét vs. műtét • R0 reszekció, 2 éves túlélésszignifikánsan jobb a neoadjuváns KT után • posztoperatív mortalitásban nincs különbség De ! preoperatív staging, műtét technika nem volt standardizálva Cunningham et al, N Eng. J Med, 2006 • fázis III vizsgálat, gastro-oesophagealis átmenet adenocc. • ECF javítja a reszekabilitást, lokális kontrollt, betegségmentes túlélést

5. Neoadjuváns kemoterápia Urschel et al, AJS, 2002 • 11 randomizált vizsgálat meta-analízise (1976 beteg) • neoadjuváns KT+ műtét vs. műtét (nagyon eltérő protokollok) • reszekciós arány rosszabb, R0 reszekciók aránya jobb a neoadjuváns KT-val • lokális kontroll, túlélésvonatkozásában nincsen különbség • preoperatív mortalitás 1,6%, nincs növekedés a posztoperatív mortalitásban Malthaner et al, Cochrane Database Syst Rev., 2006 • 11 randomizált vizsgálat meta-analízise (2019 beteg) • neoadjuváns KT+ műtét vs. műtét (nagyon eltérő protokollok) • reszekciós arány, R0 reszekciók aránya, lokális recidíva vonatkozásában nincsen különbség • túlélésben kisfokú javulás, de csak 5 évtől szignifikáns • toxicitás, preoperatívmortalitás kockázata nő neoadjuváns kemoterápia a kezeléshez kapcsolódó mortalitást növeli túlélésre gyakorolt hatása nem egyértelmű

6. Neoadjuváns radiokemoterápiarandomizált fázis III vizsgálatok

7. Fiorica et al., Gut, 2004 6 vizsgálat meta-analízise (764 beteg) downstaging, pCR signifikánsan javul 3 éves túlélés szignifikánsan jobb postoperatív mortalitást szignifikánsan nő adenocc. esetén jobb eredmények (csak 2 vizsgálatban) Urschel et al., AJS 2003 9 vizsgálat meta-analízise (1116 beteg) R0 resectiok,pCR javul 3 éves túlélés javul(konkurrens séma esetén szignifikáns) terápiához kapcsolt mortalitás aránya nő Kaklamanos et al, ASO 2003 11 vizsgálat meta-analízise (2311 beteg) 2 éves túlélés 6,4 %-kal javul, de nem szignifikáns kezelés okozta mortalitás 3,4% -kal emelkedik adenocc. és planocc között nincsen különbség Greer et al, Surgery 2005 6 vizsgálat meta-analízise túlélés javul de nem szignifikánsan Neoadjuváns radiokemoterápia neoadjuváns RKT+műtét vs. műtét neoadjuváns RKT után R0 resectio, pCR vonatkozásában javulás észlelhető, a túlélés javul, de a javulás mértéke kérdéses

8. Neoadjuváns radiokemoterápia+műtét vs. definitív radiokemoterápia Bedenne et al, ASCO 2002 • randomizált, fázis III vizsgálat, 259 beteg • 2 cilklus 5-FU/cisplatin+46 vagy 30 Gy/ 2 hét alatt, majd műtét 5-FU/CDDP+15-20Gy • 2 évestúlélésbennincsen szignifikáns különbség Stahl et al., JCO 2005 • randomizált, fázis III vizsgálat , 172 beteg • 3 ciklus 5-FU/LV/etop./cisplatin, majd cisplatin/etop. + 40 Gy, majd műtét 25 Gy • lokális kontroll szignifikánsan jobb a sebészi karon (82%-os R0 resectio) • 3 éves túlélésben nincs eltérés • a kezeléshez kapcsolódó mortalitás szignifikánsan magasabb volt a sebészi karon • az indukciós kemoterápiára adott válasz befolyásolja a prognózist kemoterápiára nem reagálók estén 3 éves túlélés műtét nélkül 9%, műtéttel 18% csak a neoadjuváns kezelésre nem reagálókat érdemes műteni ?

9. Kezelési protokoll szekvenciális vagy konkurrens Urschel et al., AJS 2003 • 9 vizsgálat meta-analízis • eltérő kemoterápiás protokollok és sugárdózis, szekvenciális és konkurrens sémák • 3 éves túlélés javul RKT esetén (konkurrens séma esetén szignifikáns) Wong et al., Cochrane Review 2006 • metaanalízis • konkurrens RKT esetén lokális kontroll, DFS, túlélés szignifikáns javul • szekvenciális kezelés esetén túlélési előny nem igazolódott konkurrens radiokemoterápia

10. Kezelési protokoll-sugárkezelés Dózis RTOG 9207 vizsgálat (Gaspar et al, Cancer 2000) és RTOG 9405 (Minsky et al. JCO 2002) • nem operálható esetben • 5-FU/CDDP+ 50 Gy külső RT, majd 3x5 GyHDR brachyterápia vagy 20 Gy LDR brachyterápia 5-FU/CDDP+ 50,4 Gy vagy 64,8 Gy külső RT • túlélésben, lokális kontrollban nincs javulás • fistula képződés, mellékhatások aránya növekedett Geh et al, Radiotherapy and Oncology 2006 • 26 neoadjuváns vizsgálat meta-analízise • dózis emelésével pCR aránya növekszik Frakcionálás • konvencionális : 1,8-2 Gy • hypofrakcionálás: túlélésben előny nem bizonyított, 2 Gy feletti frakciók esetén több komplikáció (Fiorica et al., Gut, 2004 ) • hyperfrakcinálás: 1,2 Gy b.i.d. , túlélésben, lokális kontrollban, mellékhatásokban nincs különbség (Urba et al JCO 2001, Lee et al., Anals of Oncology 2004) Optimális dózis pontosan nem ismert, konvencionális frakcionálás mellett 35-45 Gy összdózis ajánlott.

11. Kezelési protokoll-sugárkezelés kezelési céltérfogat: primer tumor + biztonsági zóna + nyirokrégiók (UH, CT: 50%-os biztonság a nycs. kimutatásában, PET: 15%-ban módosít) MV energiájú külső besugárzás CT alapú, 3D konformális besugárzás

12. Kezelési protokoll: Cisplatin és 5-FU tartalmú kemoterápiás kombinációk Geh et al, Radiotherapy and Oncology 2006 • meta-analízis, 26 vizsgálat 1335 beteg (tervezett dózisok, nem a valójában leadott dózisok) • cisplatin és 5-FU dózis emelése pCR előfordulási arányát javítja • mitomycin-C nem javítja az eredményeket • cisplatin dózisának emelése fokozza a mortalitást (Urba et al., JCO 2001) • sugár kezelés alatt 2 ciklus Cisplatin/5-FU kemoterápia esetén kezelés okozta mortalitás nő (Burmeister et al., Lancet 2005)

13. Kezelési protokoll- új kemoterápiás szerek fázis I-II vizsgálatok • indukciós paclitaxel/5-FU/CDDP majd 5-FU/CDDP+sugár (RTOG 0246 fázis II vizsgálat) • docetaxel /cisplatin /folyamatos 5- FU + sugár (fázis II vizsgálat, Pasini) • irinotecan/cisplatin+sugárkezelés • oxaliplatin/5-FU+sugárkezelés • oxaliplatin/ docetaxel/capecitabine+sugár fázis I/II (Barnes) • VEGEF és EGFR inhibitorok konkurrensen adott 80-100 mg/m2 Cisplatin 1 napon és 4-5 napon át adott 5-FU (lehetőleg folyamatosan)

14. Mellékhatások, szövődmények kezelések mellékhatásairól hiányos, inkonzisztens adatok (Malthaner et al. BMC Medicine 2005, 8 neoadjuváns vizsgálat meta-analízise) grade 3-4 akut mellékhatások száma nő neoadjuváns RKT mellett: mucositis, oesophagitis , hányinger, hányás, fertőzés , hasmenés, pneumonitis, neutropenia, kreatinin szint emelkedés kezelés okozta mortalitást növekszik neodjuváns RKT után (Burmeister,Kakklamanos, Urschel) • preoperatív mortalitás és postoperív mortalitást is (légzési elégtelenség, cardiovasculáris, anastomózis elégtelenség) dózis, protokoll hatása: • magasabb sugár összdózis és frakciódózis mellett emelkedik a mellékhatások aránya (RTOG 9405 Minsky et al. JCO 2002) • magasabb cisplatin dózisok, mellett a mortalitás nő (Bosset et al,1994) • gyakori dózis módosítások (legtöbb meta-analízis a vizsgálatok tervezett dózisát veszi figyelembe)

15. Összefoglalás • széles körben használt, standard kezelés • legjobb pCR és R0 reszekció arány neoadjuváns radiokemoterápiával érhető el • túlélésre gyakorolt hatás további vizsgálata szükséges • mortalitás csökkentésére jól tolerálható protokoll használata javasolt: 35-45 Gy, 3D konformális besugárzás konkurrens cisplatin+5-FU kemoterápia • új kemoterápiás szerek szerepének tisztázása szükséges