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NANCY le 11 octobre 2011

NANCY le 11 octobre 2011. S Bevilacqua, V Brodard, H Marty, T May, N Chernaï. 65. II. Traitements antirétroviraux. 1- Patients naïfs. Screen (n = 429). 58 exclus 15  PI-VIH 19 exclusions 24 autres raisons. Randomisés (n = 371). Pas de trt (n = 124). ART-12 (n = 123). ART-48

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NANCY le 11 octobre 2011

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Presentation Transcript

  1. NANCY le 11 octobre 2011 S Bevilacqua, V Brodard, H Marty, T May, N Chernaï

  2. 65 II. Traitements antirétroviraux 1- Patients naïfs

  3. Screen (n = 429) 58 exclus 15  PI-VIH 19 exclusions 24 autres raisons Randomisés (n = 371) Pas de trt (n = 124) ART-12 (n = 123) ART-48 (n = 124) 5 exclus Pas de trt (n = 124) ART-12 (n = 120) ART-48 (n = 123) 66 Essai SPARTAC : essai randomisé comparant l'efficacité d'un traitement ARV pendant 48 ou 12 semaines et placebo entrepris au moment de la primo-infection (1) • Définition de la PI-VIH • Dernière sérologie négative < 6 mois • < 3 bandes au WB • ELISA – et PCR + • Randomisation • ARV 48 sem. (ART-48) • ARV 12 sem. (ART-12) • Pas de traitement • Critère de jugement principal • Temps jusqu'à CD4 < 350/mm3 ou début/reprise d'un traitement ARV Fidler S, IAS 2011, Abs. WELBX06

  4. 67 Essai SPARTAC : essai randomisé comparant l'efficacité d'un traitement ARV pendant 48 ou 12 semaines et placebo entrepris au moment de la primo-infection (2) Temps jusqu'à CD4 < 350/mm3ou début ARV Impact de la durée de l'infection à VIH avant randomisation ART-48HR : 0,63(0,45 – 0,90)p = 0,01 1,00 1,00 ART-48 ≤ 12 sem 0,75 0,75 ART-48 > 12 sem Pas de trt 0,50 Probabilité de rester avec CD4 > 350/mm3 0,50 Probabilité de rester avec CD4 > 350/mm3 Pas de trt ≤ 12 sem. Pas de trt > 12 sem ART-12HR 0,93(0,67 - 1,29) ; p = 0,67 0,25 0,25 ART-48 vs pas de trt : HR = 0,48 [0,30 – 0,78] p = 0,003 si durée infection VIH < 12 sem. 0,00 0,00 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 Années Années Fidler S, IAS 2011, Abs. WELBX06

  5. Essais randomisés en double aveugle de non-infériorité ECHO : 2 INTI = TDF/FTC THRIVE : 2 INTI au choix du prescripteur S48analyse principale S96analyse finale RPV 25 mg QD + TDF/FTC (n = 346) ECHO (TMC278-C209)(n = 690) 1:1 EFV 600 mg QD + TDF/FTC (n = 344) RPV 25 mg QD + 2 INTI* (n = 340) THRIVE (TMC278-C215)(n = 678) 1:1 EFV 600 mg QD + 2 INTI* (n = 338) * TDF/FTC (60 %) ; ZDV/3TC (30 %) ; ABC/3TC (10 %) 68 Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (1) • Critère de jugement principal : CV < 50 c/ml à S48, ITT-TLOVR, borne inférieure de l’IC 95 de la différence -12 % Cohen CJ, IAS 2011, Abs. TULBPE032

  6. Caractéristiques des patients à l’inclusion (2 essais réunis) 69 Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (2) En faveur d’EFV En faveur de RPV * p = 0,0055 ECHO - 9,4 - 3,2 3,1 CV < 50 c/ml à S96, ITT- TLOVR - 3,6 2,4 8,4 * p < 0,0001 THRIVE - 4,6 - 0,4 3,8 * p < 0,0001 ECHO + THRIVE -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 Différence (IC 95 %) du taux de réponse (RPV – EFV) Non-infériorité démontrée *p pour le test de non-infériorité (borne inférieure - 12 %) Cohen CJ, IAS 2011, Abs. TULBPE032

  7. 70 Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (3) CV < 50 c/ml (IC 95 %), ITT-TLOVR 100 78 % 80 78 % 60 40 RPV 25 mg qd (n = 686) EFV 600 mg qd (n = 682) 20 0 0 2 4 8 16 24 32 40 48 60 72 84 96 Semaines Devenir à S96, ITT-TLOVR Cohen CJ, IAS 2011, Abs. TULBPE032

  8. 71 Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (4) Devenir à S96, ITT-TLOVR Selon l’observance (auto-questionnaire) % 100 100 80 80 84 81 60 60 - 2,2 (- 6,8 ; 2,4) 65 56 Répondeurs - 8,7 (- 22,7 ; 5,3) 40 40 RPV 20 20 EFV RPV RPV EFV EFV 0 0 > 95 % < 95 % Non-répondeurs Selon la CV à l’inclusion Arrêt pour autre raison % Arrêt pour EI/décès 100 100 Echec virologique 80 80 84 80 75 70 60 60 4,0 (- 1,7 ; 9,7) - 5,2 (- 12,0 ; 1,5) 40 40 20 20 RPV RPV EFV EFV 0 0 < 100 000 c/ml > 100 000 c/ml Cohen CJ, IAS 2011, Abs. TULBPE032

  9. 72 Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (5) RPV 25 mg qd EFV 600 mg qd Cholestérol total LDL-cholestérol 40 1,0 0,6 25 25 0,8 30 0,4 10 0,6 20 10 mmol/l mg/dl mg/dl mmol/l 0,4 0,2 p < 0,0001 p < 0,0001 5 10 0,2 0 0,0 0 0,0 -5 -0,2 -0,2 -10 -10 0 2 4 8 12 16 24 32 40 48 60 72 84 96 0 2 4 8 12 16 24 32 40 48 60 72 84 96 Semaines Semaines Triglycérides HDL-cholestérol 0,4 0,4 p < 0,0001 p < 0,0001 15 30 0,3 0,3 20 10 0,2 0,2 10 mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl 0,1 5 0,1 0,0 0 0 0,0 -0,1 -10 -0,2 -0,1 -5 -20 0 2 4 8 12 16 24 32 40 48 60 72 84 96 0 2 4 8 12 16 24 32 40 48 60 72 84 96 Semaines Semaines Pas de différence entre les 2 groupes pour le rapport cholestérol total/HDL-cholestérol Cohen CJ, IAS 2011, Abs. TULBPE032

  10. % % 90 Echecs virologiques EFV (n = 28) Echecs virologiques RPV (n = 62) 90 80 80 68 70 63 70 60 54 60 60 50 50 32 40 40 29 30 30 20 20 10 10 0 0 Mut INNTI Mut INTI Mut INNTI et mut INTI Mut INNTI Mut INTI Mut INNTI et mut INTI 73 Essais ECHO et THRIVE : analyse des échecs virologiques à S48 (1) • Fréquence d’échecs virologiques plus importante sous RPV (72/686, 10 %) que sous EFV (39/682, 6 %) • Analyse chez 62 patients sous RPV et 28 patients sous EFV avec données virologiques Proportion d’échecs virologiques avec mutations INTI et INNTI • 29 % des échecs virologiques sous RPV et 43 % des échecs virologiques sous EFV ne montraient pas de sélection de mutation de résistance • La fréquence de mutations INTI était plus élevée chez les patients sous RPV que sous EFV, elle n’était pas différente pour les mutations INNTI Rimsky LT, IHHDRW 2011, Abs. 9

  11. Essai randomisé en double aveugle ETR 400 mg qd (4 comprimés) versus EFV 600 mg qd En association avec 2 INTI choisis par le clinicien Critères d’inclusion Patients naïfs d’ARV, CV > 5 000 c/ml Absence de mutations de résistance aux INTI et INNTI Critères de jugement Survenue d’effets indésirables neuropsychiatriques de J0 à S12 Suppression virologique à S48 Essai SENSE : ETR qd versus EFV en 1ère ligne de traitement - Résultats à S48 (1) 76 Principales caractéristiques des patients Rockstroh J, IAS 2011, Abs. TULBPE025

  12. Essai SENSE : ETR qd versus EFV en 1ère ligne de traitement - Résultats à S48 (2) % % % 100 100 100 80 80 80 60 60 60 40 40 75,9 74,4 76,9 78,4 40 74,1 66,7 20 20 20 0 0 ETRn = 79 EFVn = 78 ETRn = 52 EFVn = 51 0 ETRn = 27 EFVn = 27 Différence = + 1,6 % (- 12,0 ; + 15,2 %)p = 0,05 non-infériorité démontrée 77 CV < 50 c/ml à S48, ITT-TLOVR Tous les patients CV > 100 000 c/ml à J0 CV < 100 000 c/ml à J0 Rockstroh J, IAS 2011, Abs. TULBPE025

  13. Essai SENSE : ETR qd versus EFV en 1ère ligne de traitement - Résultats à S48 (3) % Tous événementsp = 0,003 Liés à ARVp < 0,001 100 80 ETR % p = 0,013 p = 0,014 p = 0,111 p = 0,011 p < 0,001 p = 0,001 EFV 45 ETR 39,7 60 40 EFV 35 29,2 40 30 62,8 24,3 24,3 21,5 25 52,6 20,9 39,2 20 20 13,9 20,3 15 10,8 8,6 8,8 8,7 0 10 6,3 ETRn = 79 EFVn = 78 ETR armn = 79 EFV armn = 78 5 0 0 10 20 30 40 50 p obtenu par régression logistique, avec ajustement sur la CV à J0 Semaines 78 Evénements neuro-psychiatriques de grade 1 à 4 entre J0 et S48 Prévalence des événements neuro-psychiatriques de grade 1 à 4 liés au traitement (ITT) Rockstroh J, IAS 2011, Abs. TULBPE025

  14. Essai SENSE : ETR qd versus EFV en 1ère ligne de traitement - Résultats à S48 (4) 79 4 échecs virologiques sous ETR et 7 échecs virologiques sous EFV • Conclusion : contrairement à EFV les échecs virologiques à ETR ne s’accompagnent d’aucune mutation de résistance (meilleure barrière génétique ?) Rockstroh J, IAS 2011, Abs. TULBPE025

  15. MVC (150 mg qd) + ATV/r (300/100 mg qd) (n = 60) VIH+, naïfs ARV Souches R5 CV > 1 000 c/ml CD4 > 100/mm3 Pas de R à ATV/r, TDF, FTC Randomisation 1:1 (n = 121) TDF/FTC + ATV/r (300/100 mg qd) (n = 61) Sélection (n = 220) S2 Sous-étude PK (n = 15) S16 S24 S48 Analyse principale Analyseintermédiaire 80 Essai 1078 : MVC qd + ATV/r versus TDF/FTC + ATV/r en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (1) • Etude pilote A4401078 évaluant chez les patients naïfs d’ARV, la bithérapie MVC + ATV/r, le maraviroc étant dosé à 150 mg qd • Critère principal : pourcentage de patients avec CV < 50 c/ml à S48 Portsmouth S, IAS 2011, Abs. TUAB0103

  16. 89 Essai RADAR : RAL + DRV/r vs TDF/FTC + DRV/r en 1ère ligne de traitement • 79 patients naïfs d’ARV avec CV > 5 000 c/ml(moyenne : 4,72 log10 c/ml) • Randomisation • DRV/r 800/100 mg qd + RAL 400 mg bid • DRV/r qd + TDF/FTC Résultats à S24 Bedimo R, IAS 2011, Abs. MOPE214

  17. Bithérapies avec IP/r + MCV ou RALT • Maraviroc 150 mg QD +Lopinavir/ritonavir, NRTIs –sparing régimen for naive patients • A pilot study: Lopinavir/ritonavir and Lamivudine as dual agents in Antiretroviral Naive, HIV- infected patients: LOREDA study • A pilot randomized study of a NRTI –sparing Regimen of Ralt+ Lopinavir/ritonavir versus Efavirenz/ tenofovirDiproxil Fumarate/Emtricitabine in Antiretroviral naive patients: CCTG 589

  18. Protocole Abbott M10-336 : essai international, randomisé, ouvert, de 96 semaines LPV/r 400/100 mg BID + RAL 400 mg BID (n = 101) Patients naïfs CV > 1 000 c/ml Pas de restriction de CD4 LPV/r 400/100 mg BID + TDF/FTC 300/200 mg QD (n =105) S96 S48 Analyse principale d’efficacité 84 Essai PROGRESS : LPV/r + (RAL ou TDF/FTC) Résultats à S96 (1) RAPPEL • Essai de non infériorité (borne inférieure de l’IC 95 % de la différence : 20 % puis 12 %) • Analyse principale en ITT TLOVR à S48 (CV < 40 c/ml) • Analyse secondaire : modification de la densité minérale osseuse à S48 et S96, CV < 40 c/ml Reynes J, IAC 2010, Abs. MOAB0101

  19. Critère principal d'efficacité à la semaine 48 : Proportion des sujets répondeurs (TLOVR ITT de la FDA) LPV/r + RAL est non inférieur à LPV/r + TDF/FTC à 48 semaines chez des patients naïfs d’ARV Résultats à 48 semaines de l’étude PROGRESS – XVIIIème CIS 19 juillet 2008 6

  20. % 100 80 60 ITT-TLOVR : LPV/r + RAL = 66,3 % ITT-TLOVR : LPV/r + TDF/FTC = 68,6 % DO : LPV/r + RAL = 88,9 % DO : LPV/r + TDF/FTC = 85,2 % p = 0,77 40 p = 0,5 20 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Semaines 85 Essai PROGRESS : LPV/r + (RAL ou TDF/FTC) Résultats à S96 (2) CV < 40 c/ml, ITT et Données Observées (DO) Qaqish R, IAS 2011, Abs. TULBPE021

  21. 90 II. Traitements antirétroviraux 2- Patients prétraités en succès virologique

  22. Analyse de la phase de maintenance après phase d’induction de 36 semaines ATV 400 mg qd ABC/3TC qd n = 210 515 patients naïfs d’ARVPas de condition sur CD4 Randomisation si CV < 50 c/ml ATV/r 300/100 mg qd ABC/3TC qd ATV/r 300/100 mg qd ABC/3TC qd n = 209 S36 S144 96 Essai ARIES : comparaison ATV versus ATV/r en association à ABC/3TC après contrôle virologique initial par ABC/3TC + ATV/r Résultats à S144 (1) • Au-delà de S84 (48 semaines dans la phase de maintenance), le nombre de sujets participant à la phase d’extension (suivi à S144) est de 189/194 pour ATV et 180/185 pour ATV/r • Maintien du succès virologique et réponse CD4 similaires dans les 2 groupes EI liés au traitement entre S36 et S144 Squires K, IAS 2011, Abs. MOPE215

  23. % 100 94 92 80 80 77 78 73 60 40 20 0 TLOVR M/D = E Observé ATV ATV/r 97 Essai ARIES : comparaison ATV versus ATV/r en association à ABC/3TC après contrôle virologique initial par ABC/3TC + ATV/r Résultats à S144 (2) % CV < 50 c/ml à S144, ITT Squires K, IAS 2011, Abs. MOPE215

  24. 98 Essai ARIES : comparaison ATV versus ATV/r en association à ABC/3TC après contrôle virologique initial par ABC/3TC + ATV/r Résultats à S144 (3) Valeurs médianes des lipides, mg/dl ATV, à partir de S36 ATV/r Cholestérol total Seuils NCEP 200 mg/dl Triglycérides 200 186 183 150 mg/dl 182 181 163 LDL-C 160 153 160 152 151 130 mg/dl 127 123 121 120 104 99 98 98 88 HDL-C 85 80 40 mg/dl 51 49 46 45 39 37 40 0 0 36 144 J0 36 144 0 36 144 0 36 144 Semaines Rappel : de J0 à S36, tous les patients reçoivent ABC/3TC + ATV/r Squires K, IAS 2011, Abs. MOPE215

  25. DRV/r 800/100 mg qd + 2 INTI (optimisés à J0) (n = 129) Randomisation 1:1 256 patients DRV/r 800/100 mg qd (n = 127) J-30 J0 S48 S144 99 Essai MONET : monothérapie DRV/r qd vs DRV/r qd+ 2 INTI chez des patients en succès virologique Résultats à S144 (1) • Critères d’inclusion • Sous 2 INTI + (INNTI ou IP/r) (facteur de stratification), naïf de DRV • CV < 50 c/ml > 6 mois et pas d’antécédent d’échec virologique • Rappel (2) : à S48 (TLOVR, switch = échec), DRV/r en monothérapie est non inférieur à DRV/r + 2 INTI (borne inférieure de l’IC 95 % de la différence : - 10,1 % en per protocole ; - 9,9 % en ITT) • Echec si 2 CV consécutives > 50 c/ml, arrêt DRV/r ou INTI (NB : switch INTI autorisés) (1) Arribas JR, IAS 2011, Abs. MOPE216 ; (2) Arribas J, AIDS 2010; 24:223-30

  26. Essai MONET : monothérapie DRV/r qd vs DRV/r qd+ 2 INTI chez des patients en succès virologique Résultats à S144 (2) Switch* = échec Switch* inclus Borne inférieure IC 95 % de la  - 16,9 % - 8,7 % % 83,5 % 84 % 100 75 % 69 % 75 50 25 0 DRV/r + 2 INTI DRV/r mono DRV/r + 2 INTI DRV/r mono Non-infériorité de DRV/r mono uniquement dans l’analyse « switch-inclus » 100 CV < 50 c/ml à S144 (ITT-TLOVR) • Survenue de 2 CV consécutives > 50 c/ml : • 21 sous DRV/r mono • 13 sous DRV/r + 2 INTI • 18/21 et 10/13 ont pu obtenir CV < 50 c/ml à S144 • Co-infection VHC était significativement associée à la survenue d’une virémie transitoire en cours d’étude (p < 0,05) • Emergence de résistance : 1 dans chaque bras, avant S24 * Changement de traitement Arribas JR, IAS 2011, Abs. MOPE216

  27. p = 1 p = 0,38 100 100 p = 0,47 p = 0,23 95,8 94 90,9 80 80 83,9 82,1 81,3 74 70,5 60 60 VHC+ (n = 44) VHC+ (n = 50) VHC- (n = 56) VHC- (n = 48) 40 40 20 20 0 0 Analyse M/C = E Analyse EV Analyse M/C = E Analyse EV 101 Absence d’effet de la co-infection VHC sur la réponse virologique à 96 semaines après simplification par monothérapie par LPV/r (essai OK04) • Dans l’essai OK04, 205 patients sous LPV/r + 2 INTI avec CV < 50 c/ml depuis au moins 6 mois ont été randomisés pour arrêter ou non les INTI. A l’inclusion 47,5 % avaient une sérologie VHC+. L’effet potentiel d’une co-infection VHC sur le maintien d’une CV < 50 c/ml a été recherché • Deux analyses selon la prise en compte des données manquantes ou des modifications de traitement • en les considérant comme échecs (analyse M/C = E) • en les censurant (analyse échec virologique = EV) Taux de réponse (CV < 50 c/ml) dans chaque bras selon le type d’analyse et le statut VHC LPV/r monothérapie (n = 100) LPV/r + 2 INTI (n = 98) • Conclusions • Dans l’essai OK04, en monothérapie LPV/r, les patients VHC+ n’ont pas plus d’échecs virologiques que les patients VHC- • Quand les échecs liés à des données manquantes ou des changements de traitements sont intégrés, il y a une tendance non significative à plus d’échecs chez les patients VHC+, que ce soit en tri ou en monothérapie Pulido F, IAS 2011, Abs. MOPE217

  28. 104 II. Traitements antirétroviraux 3- Patients prétraités en échec virologique

  29. 100 MVC 150 mg qd MVC 150 mg bid 80 61,0 Placebo 60,4 60 38,5 39,0 40 23,8 20 14,3 0 CV < 100 000 c/ml CV ≥ 100 000 c/ml n/N= 64/105 58/96 10/42 30/78 30/77 6/42 105 Maravirocqd avec IP/r : analyse post-hoc des essais MOTIVATE (1) • Analyse centrée sur les patients pré-traités des essais MOTIVATE ayant à l’inclusion un tropisme R5 par test Trofile optimisé et ayant reçu un IP boosté (ATV/r, IDV/r, LPV/r ou SQV/r) avec MVC 150 mg qd ou bid % CV < 50 c/ml selon CV à l’inclusion Taylor S, IAS 2011, Abs. MOPE168 ; TUAB0106

  30. 100 MVC 150 mg qd MVC 150 mg bid 80 65,0 Placebo 63,3 58,3 59,0 56,5 60 55,3 40 33,3 31,0 23,1 20 0 Tous IP/r actifs ATV/r actif LPV/r actif n/N= 36/61 35/62 9/29 14/24 13/20 3/13 19/30 21/38 5/15 106 Maravirocqd avec IP/r : analyse post-hoc des essais MOTIVATE (2) • Analyse dans le sous-groupe pour lequel l’IP utilisé était actif % CV < 50 c/ml • Conclusion : associés à un IP/r, MVC 150 mg qd ou bid ont une efficacité comparable chez des patients pré-traités Taylor S, IAS 2011, Abs. MOPE168 ; TUAB0106

  31. EVG 150 ou 85* mg qd + IP/r + 3ème agent + placebo RAL bid (n = 351) 702 patients VIH+pré-traités Randomisation 1:1Double aveugle RAL 400 mg bid + IP/r + 3ème agent + placebo EVG qd (n = 351) 108 Essai 183-0145 : EVG versus RAL, en association avec IP/r et un 3ème agent chez des patients pré-traitésRésultats à S48 (1) S48 S96 * Dose EVG dépend de IP/r associé • Traitement associé à INI : • 2ème agent : IP/r pleinement actif (DRV dans 58 % des cas) • 3ème agent : INTI, ETR, MVC, ENF • Objectif principal : proportion de patients avec CV < 50 c/ml sur 48 sem. (analyse en ITT, TLOVR) • Essai de non infériorité avec borne inférieure à 10 % Molina JM, IAS 2011, Abs. WELBB05

  32. 109 Essai 183-0145 : EVG versus RAL, en association avec IP/r et un 3ème agent chez des patients pré-traitésRésultats à S48 (2) Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients Molina JM, IAS 2011, Abs. WELBB05

  33. 110 Essai 183-0145 : EVG versus RAL, en association avec IP/r et un 3ème agent chez des patients pré-traités Résultats à S48 (3) Résultats virologiques et immunologiques à S48 *p = 0,001 pour non-infériorité Molina JM, IAS 2011, Abs. WELBB05

  34. 111 Essai 183-0145 : EVG versus RAL, en association avec IP/r et un 3ème agent chez des patients pré-traités Résultats à S48 (4) Développement de mutations de résistance chez les patients en échec virologique Molina JM, IAS 2011, Abs. WELBB05

  35. 112 II. Traitements antirétroviraux II.4 - Nouvelles molécules

  36. 113 Essai de phase 2b A5271015 : lersivirine versus EFV, en association à TDF/FTC, pour le traitement de 1ère ligne - Résultats à S48 (1) S48 S96 • Schéma essai Randomisation* 1:1:1Double aveugle LRV 500 mg qd + TDF/FTC 195 patients VIH+Naïfs d’ARV CV > 1 000 c/ml CD4 > 200/mm3 LRV 750 mg qd + TDF/FTC EFV 600 mg qd + TDF/FTC * Randomisation stratifiée sur CV (> ou < 100 000 c/ml) et sur 2 régions géographiques • Objectif principal : pourcentage de patients avec CV < 50 c/ml à S48, ITT, NC/M=E • Caractéristiques à l’inclusion : médiane CV = 4,7 log10 c/ml, médiane CD4 = 320/mm3 Vernazza P, IAS 2011, Abs. TUAB0101

  37. % 100 54/63 (86 %) 51/65 (79 %) 80 51/65 (79 %) 60 40 LRV 500 mg 20 LRV 750 mg EFV 600 mg 0 Semaines 0 2 4 8 16 24 32 40 48 114 Essai de phase 2b A5271015 : lersivirine versus EFV, en association à TDF/FTC, pour le traitement de 1ère ligne - Résultats à S48 (2) CV < 50 c/ml (ITT, NC = E) Différences estimées LRV-EFV après ajustement sur CV et région géographique • Gain en CD4/mm3 à S48 : LRV 500 mg : 191 ; LRV 750 mg : 195 ; EFV : 188 Vernazza P, IAS 2011, Abs. TUAB0101

  38. % 100 88 87 86 84 83 82 81 80 90 75 72 80 68 70 62 60 50 40 30 20 10 0 n = n = 45 44 41 20 21 22 47 43 39 18 22 24 CV < 100 000 c/ml CV > 100 000 c/ml Région A Région B Europe, Amérique latine, Australie, Canada Afrique du Sud 115 Essai de phase 2b A5271015 : lersivirine versus EFV, en association à TDF/FTC, pour le traitement de 1ère ligne - Résultats à S48 (3) Réponse virologique (CV < 50/ml, ITT, NC = E)selon la CV à l’inclusion et la région géographique LRV 500 mg LRV 750 mg EFV 600 mg Vernazza P, IAS 2011, Abs. TUAB0101

  39. 116 Essai de phase 2b A5271015 : lersivirine versus EFV, en association à TDF/FTC, pour le traitement de 1ère ligne - Résultats à S48 (4) Analyse de la résistance sur 48 semaines LRV 500 mg LRV 750 mg EFV 600 mg Vernazza P, IAS 2011, Abs. TUAB0101

  40. 117 Essai de phase 2b A5271015 : lersivirine versus EFV, en association à TDF/FTC, pour le traitement de 1ère ligne - Résultats à S48 (5) Effets indésirables (avec différences entre bras LRV et bras EFV) Effets sur les lipides sériques (moyenne des différences entre S0 et S48) Vernazza P, IAS 2011, Abs. TUAB0101

  41. 118 Essai SPRING-1 : phase 2b de dolutégravir en 1ère ligneRésultats à S48 (1) • Essai ING112276 (Shionogi – ViiV Healthcare) avec recherche de dose pour dolutégravir (DTG) Randomisation 1:1:1:1Aveugle partiel (dose DTG) DTG 10 mg qd+ 2 INTI qd • 205 patients VIH+ naïfs d’ARVCV > 1 000 c/ml • CD4 ≥ 200/mm3 • Stratification sur • CV (> ou < 100 000 c/ml) • 2 INTI (TDF/FTCou ABC/3TC) DTG 50 mg qd (dose sélectionnée) + 2 INTI qd DTG 25 mg qd+ 2 INTI qd DTG 50 mg qd+ 2 INTI qd EFV 600 mg qd+ 2 INTI qd EFV 600 mg qd+ 2 INTI qd S16 S48 S96 • Critère principal : proportion de patients avec CV < 50 c/ml à S16 (ITT, TLOVR) • Analyse intermédiaire programmée à S48 (ITT, TLVOR) • Analyse supplémentaire (post-hoc) avec CV ultrasensible (limite de détection2 c/ml) à S16, S24 et S48 Van Lunzen J, IAS 2011, Abs. TUAB0102

  42. 119 Essai SPRING-1 : phase 2b de dolutégravir en 1ère ligneRésultats à S48 (2) Caractéristiques des patients à l’inclusion et devenir à S48 * Dont 4 arrêts pour événements indésirables (rêves anormaux, tentative de suicide, intolérance EFV, hypersensibilité EFV) Van Lunzen J, IAS 2011, Abs. TUAB0102

  43. % 100 91 % 90 % 88 % 80 82 % 60 40 DTG 10 mg DTG 50 mg 20 DTG 25 mg EFV 600 mg 0 J0 S2 S4 S8 S16 S24 S32 S40 S48 120 Essai SPRING-1 : phase 2b de dolutégravir en 1ère ligneRésultats à S48 (3) CV < 50 c/ml (ITT, TLOVR) • Aucune mutation sur l’intégrase détectée pour les 3 patients des bras DTG (2 %) en échec virologique (CV > 400 c/ml) Van Lunzen J, IAS 2011, Abs. TUAB0102

  44. DTG 50 mg CV < 50 c/ml % EFV 600 mg CV < 50 c/ml 100 DTG 50 mg CV < 2 c/ml 80 EFV 600 mg CV < 2 c/ml 60 40 20 0 10 20 30 40 50 60 0 Semaines 121 Essai SPRING-1 : phase 2b de dolutégravir en 1ère ligneRésultats à S48 (4) Pourcentage de CV < 50 c/ml et < 2 c/ml dans les bras ETG 50 mg et EFV 600 mg • Abbott RealTime HIV-1 Assay (limite de détection 40 c/ml) et test modifié BioMerieux EasyQ HIV-1 Superlow Assay (limite de détection 2 c/ml) Van Lunzen J, IAS 2011, Abs. TUAB0102

  45. 122 Tolérance de DTG dans les essais de phase 2b (1) • Données à S48 de l’essai SPRING-1 (DTG 10 mg, 25 mg ou 50 mg qd vs EFV 600 mg qd) chez des patients naïfs et à S24 de l’essai VIKING (DTG 50 mg qd) chez des patients avec résistance au RAL Evénements indésirables liés au traitement Arrêt pour EI : SPRING-1, 2 sujets sous DTG (dyspepsie, Burkitt), 4 sous EFV (cauchemars, tentative de suicide, intolérance, hypersensibilité) ; VIKING, 2 sujets (tumeur cérébrale, aplasie fébrile) DTG = Dolutégravir Min S, IAS 2011, Abs. TUPE238

  46. 123 Tolérance de DTG dans les essais de phase 2b (2) Evénements indésirables biologiques de grade 3-4 • Sous DTG, élévation modérée de la créatinine (6,4 à 11,9 mmol/l) à S1, stable jusqu’à S20 puis retour vers la normale à S48 • Le mécanisme évoqué est une inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine par inhibition du transporteur OCT2 Min S, IAS 2011, Abs. TUPE238

  47. O O O N Ph O N Ph OMe OMe N N O O N N O N N H O P OH N N N N OH N N CH CH 3 3 BMS-663068 BMS-626529 100 mg IR 200 mg IR 10 000 600 mg ER + RTV 1 000 1200 mg ER 1200 mg ER + RTV 100 10 1 0 8 16 24 32 40 48 136 PK du BMS-663068, nouvel inhibiteur d’attachement (1) • BMS-663068 est une prodrogue par VO du BMS-626529, nouvel inhibiteur agissant en se liant à la glycoprotéine d’enveloppe gp120 et interférant ainsi sur l’attachement du virus au récepteur cellulaire CD4 • Etude AI438004 de phase 1, de progression de doses, en double aveugle, contre placebo • Evaluation PK à J10 des formes à libération immédiate (IR) et prolongée (ER) + RTV • Résultats (médiane) : • Tmax = 1,5-2h (IR) à 4-5h (ER) • T1/2 terminale = 3,2-4,5h (IR) et 7-14h (ER) (+ RTV) • Etat d’équilibre atteint en 2-3 jours Profils PK plasmatiques à J10 du BMS-626529 (étude AI438004) Temps (h) Nettles R, 12th IWCPHT 2011, Abs. O04

  48. 10 000 1 200 mg ER* 1 200 mg ER* + RTV 1 000 100 Temps (h) 0 8 16 24 137 PK du BMS-663068, nouvel inhibiteur d’attachement (2) Profils PK plasmatiques à J10 du BMS-626529 (étude AI438004) • Evaluation PK à J10 de la forme à libération prolongée (ER) + RTV *ER : forme à libération prolongée • Conclusion : bénéfice supplémentaire du boost par RTV en termes d’exposition plasmatique de BMS-626529 sur la forme à libération prolongée Nettles R, 12th IWCPHT 2011, Abs. O04

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