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抗菌药物使用的临床思路

抗菌药物使用的临床思路. 浙江省台州医院 呼吸内科 冯加喜. 关于感染与抗感染 ：. 感染从发生到治愈是一个充满变化的复杂过程 在此过程中疗效最大化与不良反应最小化 体现临床医生用药艺术 !! 没有哪个药可以解决所有感染问题. 合理用药 目标.  Safety 安全　　　　　　　　　　　  Efficacy 有效  Economic 经济  Convenience 方便　　　　　　　. 抗菌药物应用的基本原则. 根据感染病原菌种类及细菌药敏结果选用抗菌素 ◆目标治疗：明确病原菌

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抗菌药物使用的临床思路

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  1. 抗菌药物使用的临床思路 浙江省台州医院 呼吸内科 冯加喜

  2. 关于感染与抗感染： 感染从发生到治愈是一个充满变化的复杂过程 在此过程中疗效最大化与不良反应最小化 体现临床医生用药艺术 !! 没有哪个药可以解决所有感染问题

  3. 合理用药 目标  Safety安全　　　　　　　　　　　  Efficacy有效  Economic经济  Convenience方便　　　　　　　

  4. 抗菌药物应用的基本原则 • 根据感染病原菌种类及细菌药敏结果选用抗菌素 ◆目标治疗：明确病原菌 ◆经验治疗：根据病情推测病原菌，并结合 本地细菌耐药情况，经验性抗菌药物治疗 • 根据抗菌药物的药理作用特点用药 实用内科学

  5. 抗菌药物应用的临床思路 • 确认为病原菌感染 • 尽可能实现目标治疗：重视细菌学检查 • 经验治疗：经验治疗基于病 经验治疗基于菌：关注耐药菌感染 • 根据风险评估、病变部位选择抗菌素

  6. 1.确定是否病原菌感染 经验治疗 目标治疗 A.定性：是否感染→感染中毒症状 炎症标记物：WBC 中性粒细胞 CRP PCT（前降钙素原）？ B.定位：感染部位→症状与体征 C.定因：感染病原→ 经验推测 + 分离培养 常有例外 确诊依据、选药依据

  7. 2，尽可能实现目标治疗：定植和感染 • MRSA、碳青霉烯类耐药革兰阴性菌等 ------容易生长，易获培养阳性结果 • 通过反复培养，假阴性结果可能性很少 ------无论是痰标本，还是无菌体液

  8. 标本质量评估－痰涂片 • 低倍镜下观察20-40个视野，合格痰标本 上皮细胞<10个/低倍视野，白细胞>25个/低倍视野

  9. 涂片染色未见细菌 培养见中量鲍曼不动杆菌，应考虑定植或污染

  10. 定植or感染？VAP－细菌学标准 侵入性： 防污染样本毛刷 (PSB) 肺泡灌洗液（BAL） 非侵入性： 气管内吸出物定量培养 (QEA) Chest 2002;122;662-668

  11. 痰培养的排除价值 CID 2010; 51:S93–9 并非所有细菌都是致病菌 引起HAP的病原体被忽略的机会是少的 培养结果可用于降阶梯治疗，排除未培养到的病原体

  12. 痰培养对HAP治疗调整的价值 CID 2010; 51:S93–9 临床疗效佳：继续治疗或根据培养降阶梯 临床疗效欠佳：充分覆盖所培养的细菌，同时寻找其他因素，如非感染性因素、肺部以外感染等等

  13. 选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 选择能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) -抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用 考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD) 考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined) 其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 (cidal vs static/ mono vs combination/ IV vs PO/ duration) 3，经验治疗-合理选择药物 • 评估病原体 • －有的而放矢！ • 评估耐药性 • －到位不越位！ • 评估严重性 • －广谱 VS 窄谱？ • －单药 VS 联合？

  14. 3，经验治疗-基于病（续） 社区获得性肺炎诊断和治疗指南，中华医学会呼吸病学分会 2006

  15. 胆道感染 经验用药 首选 哌拉西林/他唑巴坦 阿莫西林/舒巴坦 替卡西林/克拉维酸 亚胺培南 美罗培南 厄他培南 3，经验治疗-基于病（续） 细菌构成 需氧菌 肠杆菌科：68% 肠球菌属：14% 厌氧菌 类杆菌属 10% 梭状杆菌 7% 真菌 念珠菌 极少见 经验用药 次选 三代头孢+ 甲硝唑 氨曲南 + 甲硝唑 环丙沙星+ 甲硝唑 莫西沙星 联合引流或手术干预 热病 2008 P-14

  16. 葡萄球菌感染选药 ★不产酶 x：青霉素G、阿莫西林、氨苄西林 ★产酶： 苯唑西林第1,2代头孢菌素 ★耐甲氧西林 (MRS)： 首选- 去甲万古霉素、万古霉素 3，经验治疗-基于菌（续）

  17. 3，经验治疗-基于菌（续） -----MDR时代的院内感染 • MDR致病菌感染显著增加患者未充分治疗比例及死亡率

  18. ATS指南：MDR感染风险是决定抗菌治疗方案的关键ATS指南：MDR感染风险是决定抗菌治疗方案的关键 ATS指南： 是否存在MDR致病菌感染风险、是否为晚发HAP是决定起始经验性治疗方案的关键 MDR:多重耐药；HAP:医院获得性肺炎 ATS. Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416

  19. IDSA指南MDR感染风险是调整经验性治疗方案的关键IDSA指南MDR感染风险是调整经验性治疗方案的关键 • 2010年IDSA粒缺发热指南中对高风险患者推荐碳青霉烯、头孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦单药治疗 • 若初始抗菌药物耐药或有并发症时，可加用其他抗菌药物 MRSA：早期加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素 VRE：早期加用利奈唑胺或达托霉素 ESBLs：早期使用碳青霉烯类药物 KPCs：早期使用多粘菌素E或替加环素 Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93

  20. 产ESBL肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属是导致院内感染的主要耐药菌产ESBL肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属是导致院内感染的主要耐药菌 • G-菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.6% • G-菌以肠杆菌最为常见，其次为不动杆菌属及铜绿假单胞菌 • 我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出率高 检出率(%) 产ESBL大肠埃希菌 产ESBL肺炎克雷伯菌属 不动杆菌属* 铜绿假单胞菌* *在G-菌中的检出率 数据来自2010年CHINET耐药监测结果 朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329

  21. 产ESBL肠杆菌感染高危因素-1 • 研究显示：医院获得性感染，入住ICU，既往接受头孢菌素和青霉素治疗是产ESBL肠杆菌感染的高危因素 对156例大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血症血液恶性肿瘤患者的数据分析，评估血液恶性肿瘤患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素及预后 Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21.

  22. 产ESBL肠杆菌感染高危因素-2 • 研究显示：住院时间延长，入住ICU，插管，既往抗菌治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的高危因素 • 多因素回归分析显示，留置导尿管(OR=6.21,95%CI=1.91–20.25,P=0.003 )，既往接受抗菌治疗(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021 ) ，尤其是甲氧基-头孢菌素治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的独立风险因素 一项回顾性、病例对照研究，评估血流感染患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素 Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310–316

  23. 产ESBL肠杆菌感染的高危因素 • 既往抗菌治疗(尤其是头孢菌素和青霉素治疗) • 医院获得性感染 • 住院时间>14天 • 入住ICU • 插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管) • 机械通气 1.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. 2.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310–316

  24. MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素-1 • 研究显示，入住ICU，长期住院，鲍曼不动杆菌定植，近期接受抗菌治疗及治疗药物的数量，近期接受侵袭性操作是MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素 一项前瞻性病例分析，评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素 Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.

  25. MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素-2 • 多因素回归分析显示：鲍曼不动杆菌定植，近期接受抗菌治疗及治疗药物的数量，近期接受侵袭性操作是MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素 一项回顾性、病例对照研究，评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素 Shih MJ et al.J Microbiol Immunol Infect.. 2008;41:118-123

  26. MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素 • 鲍曼不动杆菌定植 • 住院时间延长(达15天) • 入住ICU • 插管(包括经鼻胃管、中心静脉插管) • 机械通气 • 既往接受抗菌治疗(尤其接受2种以上药物治疗的患者) • 重症感染(APACHE II 评分达24分) 1.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703. 2.Shih MJ et al.J Microbiol Immunol Infect.. 2008;41:118-123

  27. MDR铜绿假单胞菌感染高危因素 • MDR铜绿假单胞菌感染的单因素分析 一项回顾性病例对照研究，评估铜绿假单胞菌感染的高危因素及预后 Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:1740–1749.

  28. MDR铜绿假单胞菌感染的高危因素 • 粒细胞缺乏(粒细胞计数<500/mm3) • 外科引流及全身营养 • 住院时间延长(>20天) • 插管(包括经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管) • 机械通气 • 既往接受抗菌治疗、化疗和皮质激素治疗 Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:1740–1749.

  29. 多重耐药G-菌感染高危因素汇总 了解不同MDR致病菌感染的高危因素，不止可以帮助我们做好院感防控工作，也有助于临床医生评估患者可能存在的感染，为经验性治疗提供依据 29

  30. MDR致病菌感染推导路线图（依据高危因素） HAI 患者存在以下高危因素： 住院时间≥ 5天)、入住ICU、既往接受抗菌治疗(90天内）、插管、机械通气 考虑可能存在MDR感染风险 既往接受化疗、皮质激素治疗、粒细胞<500;住院时间延长>20天 鲍曼不动杆菌定植;近期接受侵袭性操作;住院时间延长>15天; 既往接受头孢菌素治疗;留置导尿管; 鲍曼不动杆菌定植可增加感染风险；但另一方面，临床不动杆菌定植更为多见 国内产ESBL菌株感染高发;医院或科室高发 首先考虑产ESBL菌株感染 考虑铜绿假单胞菌感染 根据患者临床表现/体征评估 针对不同的MDR致病菌感染，应如何经验性治疗？

  31. HA-MRSA感染 中枢感染－脑膜炎 脑脓肿 硬膜下积脓 脊柱硬膜外脓肿 呼吸道感染－HAP VAP 血流感染－导管相关 感染性心内膜炎 皮肤软组织感染－手术或外伤伤口感染、蜂窝织炎、脓肿、感染疡、烧伤 骨关节炎－骨髓炎 脓毒性关节炎 人工关节 植入脊柱感染 尿路感染 腹腔感染 等

  32. MRSA感染的高危因素 MRSA感染高危因素的多因素回归分析 BMC infect dis ,2011,11:303

  33. 存在危险因素的病人 时刻注意有无MRS感染可能？ 1、通过涂片和反复培养发现MRS感染线索 2、及时评估革兰阴性菌治疗方案的疗效

  34. MDR感染治疗原则 • 核心目标：挽救生命 • 针对可能的致病菌，结合临床表现 • 能单药的就单药，单药无法解决问题的，选择有协同作用的药物联合治疗

  35. 产ESBL肠杆菌感染：首选碳青霉烯产ESBL肠杆菌对碳青霉烯类药物依然高度敏感产ESBL肠杆菌感染：首选碳青霉烯产ESBL肠杆菌对碳青霉烯类药物依然高度敏感 • 产ESBL大肠埃希菌对碳青霉烯的敏感率最高，>99% • 产ESBL肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的敏感率最高，>98% 数据来自Mohnarin 2009 年度报告：肠杆菌科细菌耐药监测结果，致病菌来自全国114 家医院临床非重复致病菌 吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-347

  36. 产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较 碳青霉烯类抗生素 Clinical Infectious Diseases 2003; 39:31–7

  37. 产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较 不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较 ：Thirty-day mortality rates 碳青霉烯类 12.9% (8 of 62) 头孢菌素26.9% (7 of 26) 氨基糖苷类26.9% (7 of 26) 存活率 选择碳青霉烯类抗生素作为产ESBLs菌株感染的经验性治疗的合理性！ Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 4574–4581

  38. 碳青霉烯是治疗产ESBL肠杆菌感染的单药首选 • 碳青霉烯类被推荐为治疗产ESBL肠杆菌感染的首选药物 • 2010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出： 肺炎、菌血症、腹腔感染、复杂尿路感染 Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333

  39. 国内ESBLs菌株感染治疗 1. 严重感染的病人：碳青霉烯类； 2. 轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深或特治星），应用时剂量应适当加大；疗效不佳时可改碳青霉烯类； 3. 头霉素类（如头孢美唑、头孢西丁等）也可应用，但耐药比国外严重； 4. 环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星50%左右耐药。

  40. 鲍曼不动杆菌感染：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯 热病/桑福德抗微生物指南 39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南：HAP培养结果回报后的特异性治疗 一线治疗：碳青霉烯 二线治疗：舒巴坦 • 若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南； • 若亚胺培南耐药，可用多粘菌素E（一线），或替加环素（二线） HAP：医院获得性肺炎 1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南 2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南 3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南 4.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332–339

  41. MDR鲍曼不动杆菌感染：亚胺培南+头孢哌酮/舒巴坦联合治疗MDR鲍曼不动杆菌感染：亚胺培南+头孢哌酮/舒巴坦联合治疗 • 对25株MDR或泛耐药(XDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好 百分比 头孢哌酮/舒巴坦 多西环素 利福平 奈替米星 莫西沙星 + 亚胺培南 FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:243–246

  42. 碳青霉烯联合舒巴坦显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率碳青霉烯联合舒巴坦显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率 • 碳青霉烯与氨苄西林/舒巴坦联合治疗，MDR鲍曼不动杆菌菌血症患者病死率明显下降 OR = 0.58 P = 0.496 OR = 0.27 P= 0.204 OR = 0.23 P = 0.012 病死率 (%) 是 (n=12) 否 (n=17) 是 (n=5) 否 (n=24) 是 (n=26) 否 (n=29) 含碳青霉烯类 含氨苄西林/舒巴坦 碳青霉烯类+氨苄西林/舒巴坦 一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析 .Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196–198.

  43. 抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物 庆大霉素, 阿米卡星, 妥布霉素 • 氨基糖苷类 环丙沙星,左氧氟沙星, • 抗假单胞菌喹诺酮类 头孢哌酮/舒巴坦，头孢他定, 头孢吡肟, 头孢匹罗 • 抗假单胞菌头孢菌素 哌拉西林,替卡西林， 哌拉西林/三唑巴坦，替卡西林/克拉维酸 • 抗假单胞菌青霉素类 及酶抑制剂复合制剂 美罗培南, 亚胺培南, 帕尼培南、多利培南 • 抗假单胞菌碳青霉烯类 多粘菌素B 、E 多粘菌素 氨曲南 • 单环酰胺类

  44. 多药联合治疗降低铜绿感染死亡率 100 90 79.41 80 68.18 70 60 联合用药 死亡率 46.51 50 44.44 单药治疗 （%） 40 40 26.83 26.67 26.57 30 14.29 20 13.33 10 0 Tapper Hilf Mendelson Igra Kuikka Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia A meta-analysis Lancet Infect Dis 2004; 4: 519–27

  45. 铜绿假单胞菌感染：碳青霉烯+氨基糖苷类 • 亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用 • 亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用 对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和(FICIs)，FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC FICIs≤0.5 协同作用；0.5< FICIs≤1.0 部分协同作用；1.0< FICIs≤4.0 无关作用；4.0< FICIs 拮抗作用 MIC50/90:亚胺培南 64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;异帕米星32/1024mg/L 45 Song W et al. International Journal of Antimicrobial Agents .2003;21: 8-12

  46. 铜绿假单胞菌感染治疗－联合治疗优于单药治疗铜绿假单胞菌感染治疗－联合治疗优于单药治疗 Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia Crit Care Med 2008 Vol.36,No.3

  47. 铜绿假单胞菌肺炎的治疗－起始经验抗菌治疗 Drugs 2007; 67 0 ) : 351-368

  48. 全耐药铜绿假单胞菌（包括多粘菌素）的治疗－联合治疗全耐药铜绿假单胞菌（包括多粘菌素）的治疗－联合治疗 临床联合治疗PDRPA： 头孢吡肟＋阿米卡星； 多粘菌素B＋抗假单胞菌碳青霉烯类/氨基糖苷类/喹诺酮类/抗假单胞菌β内酰胺类 Antibiotic Combinations for Resistant Bacteria • CID 2006:43 (Suppl 2)

  49. 谢 谢

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