第 二 章 液体制剂

1. 第二章　液体制剂

2. 第二章 液体制剂 • 第一节 概述 • 第二节 液体制剂的溶剂和附加剂 • 第三节 低分子溶液剂 • 第四节高分子溶液剂 • 第五节 溶胶剂 • 第六节 混悬剂 • 第七节 乳剂 • 第八节 不同给药途径用液体制剂（自学） • 第九节 液体制剂的包装与贮存（自学）

3. 第一节 概述 • 一、液体制剂的定义（掌握） • 二、液体制剂的分类（掌握） • 三、液体制剂的特点和质量要求（熟悉）

4. 一、定义 液体制剂是指将药物（s、l、g）以不同的分散方法（溶解、胶溶、乳化、混悬等方法）和不同的分散程度（包括离子、分子、胶粒、液滴和微粒状态）分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系。 液体制剂(liquid pharmaceutical preparations)：指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂，可供内服和外用。

5. 1、液体制剂的优点 • ① 药物的分散度大，吸收快； • ② 给药途径广泛，可内服，也可外用； • ③ 易于分剂量，服用方便，特别适用于儿童与老年患者； • ④ 能减少某些药物的刺激性； • ⑤ 某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高生物利用度。

6. 2、液体制剂的缺点 • ① 药物的化学稳定性问题 • ② 液体制剂的物理稳定性问题 • ③ 液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便； • ④ 水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂，非水溶剂具有一定药理作用，而且提高成本。

7. 3、液体制剂的质量要求 • 均相液体制剂应是澄明溶液； • 非均相液体制剂的分散相粒子应分散均匀； • 口服的液体制剂外观良好，口感适宜； • 外用的液体制剂应无刺激性； • 所有液体制剂应浓度准确，稳定， • 液体制剂应有一定的防腐能力，贮存和使用过程中不应发生霉变； • 包装容器适宜，方便患者携带和使用。

8. 二、液体制剂的分类 • （一） 按分散系统分类 1.     均相液体制剂 2.     非均相液体制剂

9. 1. 均相液体制剂 • 均相液体制剂所形成的体系为单相分散体系，从外观看是均匀澄明溶液，药物以分子、离子状态分散于液体分散介质中，吸收速度和显效速度快，属热力学稳定体系。 • 分类： （1）低分子溶液剂 （2）高分子溶液剂 分散相 低分子药物 高分子化合物 微粒大小 ＜1nm 1～100nm

10. 2. 非均相液体制剂 • 非均相液体制剂所形成的体系为多相分散体系，其中固体或液体药物以分子聚集体、微粒或小液滴分散在分散介质中，属于热力学不稳定体系。 • 分类：（1）溶胶剂(以胶粒形态（分子聚集体）分散，1～100nm) （2）乳剂(以液滴状态分散，>100nm) （3）混悬剂(以微粒状态分散，>500nm)

11. （二） 按给药途径和应用方法分类 • 1.内服液体制剂 • 2.外用液体制剂

12. 1. 内服液体制剂 如滴剂、口服液、糖浆剂、乳剂、混悬剂、合剂等。 • （1）皮肤用液体制剂：如洗剂、擦剂等。 • （2）五官科用液体制剂：如滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂等。 • （3）直肠、阴道、尿道用液体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等。 2. 外用液体制剂

13. 第二节 液体制剂的溶剂和附加剂 • 一、液体制剂常用溶剂 • （一） 极性溶剂 • （二） 半极性溶剂 • （三） 非极性溶剂

14. H O H CH2-OH CH-OH CH2-OH O CH3-S-CH3 （一）极性溶剂 溶剂应具备的条件： • 对药物具有较好的溶解性和分散性； • 化学性质稳定，不与药物或附加剂发生反应； • 不影响药效的发挥和含量测定； • 毒性小、无刺激性、无不适的臭味、成本低廉。 水（ε=80） H2O；18.02 甘油（ε=56） C3H8O3；92.09 二甲基亚砜（ε=45）C2H6OS；78.13

15. （二）半极性溶剂 乙醇（ε=26） C2H5OH；46.07 • 本品为无色澄明易流动的液体，沸点78.3℃； • 能与水、甘油、丙二醇、丙酮、氯仿、乙醚等溶剂任意比例混合； • 能溶解生物碱、苷类、挥发油、树脂、色素等； • 20%以上的稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延缓某些药物的水解； • 但乙醇有生理活性，易挥发，易燃烧； • 在药剂制造中用作溶剂、防腐剂、消毒杀菌剂。 ① 乙醇（alcohol） CH3-CH2-OH

16. CH3-CH-CH2-OH OH ② 丙二醇（propylene glycol） • 药用品为1,2-丙二醇，为无色透明的粘稠液体，无臭，味微甜，有引湿性； • 性质基本上与甘油相同，但粘度、毒性和刺激性均较甘油小，是优于甘油的常用溶剂； • 能与水、甘油、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿混溶，但不能与脂肪油混溶； • 用作溶剂、润湿剂、保湿剂、防腐剂，一定浓度的丙二醇尚可作为药物经皮肤或粘膜吸收的渗透促进剂。 丙二醇（ε=32） C3H8O2；76.09

17. ③聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG） • 通式为H(OCH2CH2)nOH。 • PEG200、300、400、600为液体，PEG1000、2000、4000、6000、12000、20000为固体。 • 本品化学性质稳定，不易水解破坏，有强亲水性，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合，增加药物的溶解度。本品能溶解许多水溶性的无机盐和水不溶性的有机物，对一些易水解药物有一定的稳定作用。 • 用作溶剂、助溶剂，水溶性软膏基质和栓剂基质，固体分散体载体、包衣材料、滴丸基质、增塑剂、囊材等。

18. （三）非极性溶剂 ① 脂肪油（fatty oils） • 为常用非极性溶剂，包括花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油。 • 脂肪油能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物，不能与水、乙醇等极性溶剂相混溶。多用于外用制剂，也可作为内服制剂的溶剂。 • 脂肪油容易氧化酸败，也易与碱性物质发生皂化反应而影响制剂的质量。

19. ② 液体石蜡（liquid paraffin） • 是从石油裂解物中得到的液体饱和烃的混合物。 本品能溶解生物碱，挥发油及一些非极性药物，但与水不能混溶。 可作口服制剂和擦剂、灌肠剂的溶剂。

20. 是搽剂常用的溶剂。 ③乙酸乙酯（ethyl acetate）

21. 三、液体制剂常用附加剂

22. （一）增溶剂 (solubilizer) • 增溶(solubilization)：是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液的过程。 • 增溶剂(solubilizer)：具有增溶能力的表面活性剂。 • 增溶质(solubilizates)：被增溶的物质。 • 增溶量：每1g增溶剂能增溶药物的克数。

23. 在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度，也满足不了临床治疗所需的药物浓度，这时可加入增溶剂增加药物的溶解度。例如油溶性微生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等。在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度，也满足不了临床治疗所需的药物浓度，这时可加入增溶剂增加药物的溶解度。例如油溶性微生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等。 • 例如煤酚在水中的溶解度仅3%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%左右，这就是众所周知的“煤酚皂”溶液。 • 常用的增溶剂多为非离子型表面活性剂如脂肪酸山梨坦和聚山梨酯等。 司盘（Span）吐温（Tween）

24. 影响增溶的因素 • （1）增溶剂的种类： • （2）药物（增溶质）的性质： • （3）增溶剂的加入顺序： • （4）增溶剂的用量： • 用量不足或用量太多； • 温度的影响； • 增溶剂的用量可以通过实验确定。

25. （二）助溶剂 (hydrotropy agent) • 助溶：系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂中溶解度的过程。 • 助溶剂(hydrotropy agent)：在助溶过程中加入的第三种物质。 • 助溶剂多为低分子化合物（而不是胶体物质或表面活性剂），一般与药物形成络合物。

26. 1. 助溶机理 • 形成可溶性分子络合物、形成复盐、分子缔合物。 • 例如：碘在水中的溶解度为1:2950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。 I2 + KI → KI3 = K+ + I3-

27. （三）潜溶剂 (cosolvent) • 为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂。当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂(cosolvent)。 • 与水形成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油等。 • 举例：甲硝唑水中溶解度10%，采用水和乙醇混合溶剂溶解度可提高5倍。

28. （四）防腐剂（preservative） • 防腐的意义 • 以水为介质的液体制剂，易被微生物污染发生霉变，尤其含糖类、蛋白质等营养物质的液体制剂。 • 防腐预防危害人体健康和避免不应有的经济损失。 • 《中国药典》药品微生物限度标准 1、致病菌：口服药品不得检出大肠杆菌；外用药品不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌。 2、活螨：口服药品不得检出活螨和螨卵。 3、杂菌总数及霉菌总数：口服给药制剂1g细菌数<1000个或1ml <100个，霉菌和酵母菌数1g或1ml<100个，不得检出大肠埃希菌。

29. 防腐措施 1、防止环境、辅料污染： ① 加强制剂车间的环境卫生管理； ② 加强操作人员个人卫生管理； ③ 加强操作过程的卫生管理。 ④严格控制辅料的质量 • 2、添加防腐剂： ① 防腐剂本身用量小，无毒性和刺激性，无特殊气味； ② 能溶解至防腐有效浓度； ③ 本身的理化性质和抗微生物性质稳定，贮存稳定，不与制剂成分发生作用；   ④ 能对大多数微生物有抑制作用。

30. 常用防腐剂 • ① 对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类） • ② 苯甲酸及其盐 • ③ 山梨酸及其盐 • ④ 苯扎溴胺（新洁尔灭） • ⑤ 醋酸氯己定（醋酸洗必泰） • ⑥ 其它

32. ④ 苯扎溴胺，又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。本品为无色或淡黄色液体，有芳香气，似杏仁，味极苦。极易溶于水，溶于乙醇；性质稳定，毒性低，可用于皮肤、器械消毒，常用浓度为0.02～0.2%。 • ⑤ 醋酸氯己定，又称醋酸洗必泰，本品为白色至淡米黄色的结晶性粉末，无臭，味味；微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，为广谱杀菌剂，可用于皮肤、器械、包装材料消毒，用量为0.02%～0.05%。 • ⑥ 其他：20%的乙醇或30%以上甘油；0.05%薄菏油或0.01%的桂皮醛，0.01%～0.05%的桉叶油）等具有一定防腐作用。

33. （五）矫味剂 1.甜味剂 • 天然甜味剂：蔗糖、甜菊苷 • 合成甜味剂：糖精钠、阿司帕坦 2.芳香剂 3. 胶浆剂 4. 泡腾剂

34. ① 蔗糖 • 是矫味的主要用品，常以单糖浆或果汁糖浆形式应用，兼矫臭；应用时，常添加甘油、山梨醇、甘露醇等多元醇，防止蔗糖结晶析出。 ② 甜菊苷 • 源自植物甜叶菊，为微黄色或白色结晶性粉末，甜度比蔗糖大约300倍。常用量0.025%-0.05%。 • 本品甜味持久且不被人体吸收，不产生热能，所以是糖尿病、肥胖病患者很好的低能量天然甜味剂，但甜中带苦，故常与蔗糖或糖精钠合用。

35. ③ 糖精钠 • 本品为无色或白色结晶性粉末，易溶于水(1:1.5)，但水溶液不稳定，长时间放置后甜味降低，在pH8时较稳定。甜度为蔗糖的200-700倍，常用量0.03%，常与单糖浆或甜菊苷合用，作咸味药物的矫味剂。 ④ 阿司帕坦 • 也称蛋白糖，又称天冬甜精，化学名为天门冬酰苯丙氨酸甲酯，为二肽类甜味剂。 • 本品甜度为蔗糖的150-200倍，而无后苦味，不致龋齿，可以有效地降低热量，适用于糖尿病、肥胖症患者。

36. 2.芳香剂 • 天然香料：包括植物中提取的芳香性挥发油及其制剂如薄荷薄荷水和动物性香料如麝香等。 • 人造香料：又称调合香料，是由人工香料添加一定量的溶剂调合而成的混合香料，如桔子香精等。 3. 胶浆剂 • 胶浆剂由于粘稠，能干扰味蕾的味觉而矫味，降低药物的刺激性。加入甜味剂可增加矫味作用。 • 常用的有羧甲基纤维素钠、淀粉、琼脂、明胶等。 4. 泡腾剂 • 应用碳酸氢盐与有机酸（枸橼酸、酒石酸）混合后，遇水产生的CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矫味。常与甜味剂、芳香剂配合使用，可得清凉佳味，对盐类的苦味、涩味、咸味有所改善。

37. （六）着色剂 着色剂又称色素，能改善制剂的外观颜色，用来识别制剂品种。 1.天然色素 2. 人工合成色素 • （1） 食用色素 • （2） 外用色素 只有天然色素和人工合成食用色素才可作为内服液体制剂的着色剂。

38. ① 天然色素 • 植物色素：红色如苏木、紫草根、茜草根、甜菜红、胭脂红等；黄色如姜黄、葫萝卜素等；蓝色如松叶兰、乌饭树叶等；绿色如叶绿酸铜钠盐；棕色如焦糖。 • 矿物色素：棕红色氧化铁。 ② 合成色素 • 内服：苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝、日落黄，通常配成1%贮备液使用，用量不得超过万分之一，具体使用量和使用范围见GB2760-81《食品添加剂使用卫生标准》的着色剂项下。 • 外用：伊红（或称曙红，适用于中性或弱碱性溶液）、品红（适用于中性、弱酸性溶液）、美蓝（或称亚甲蓝，适用于中性溶液）、苏丹黄(红)等。

39. （七）其它附加剂 增加液体制剂的稳定性： • pH 调节剂 • 抗氧剂 • 金属离子络合剂等

40. 第三节 低分子溶液剂 • 低分子溶液剂系指小分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，可以口服，也可外用。 • 一、溶液剂（solutions） • 三、糖浆剂（syrups） • 二、芳香水剂（aromatic waters） • 四、醑剂（spirits） • 五、甘油剂（glycerins） • 六、涂剂（paint） • 七、酊剂（tincture）（于第8章讲授） 自 学

41. 一、溶液剂（solutions） • 溶液剂(solutions)：系指药物溶解于适宜溶剂中制成的供内服或外用的澄清液体制剂。通常适用于不挥发性化学药物，其溶剂多为水，少数为乙醇或油溶液。 • 制备方法 （一）溶解法 （二）稀释法 （三）化学反应法 • 举例 • 制备溶液剂时应注意的问题

42. (一)溶解法： • 将固体药物直接溶于溶媒的方法，适用于稳定的化学药物。 • 操作要求 ①正确选择称量器具（仪器精度）和器械。 ②三查三对：标签、记录、称量。 ③配制顺序：取处方总量1/2~3/4的溶剂+助溶剂+稳定剂+药物（溶解）→补溶媒→全量→过滤→质检→包装。

43. (二)稀释法： • 将高浓度溶液或易溶性药物浓贮备液作为原料稀释成治疗浓度范围，供临床使用的方法。例如，H2O2 溶液含H2O2为30%(g/ml)→2.5%(g/ml)。 • 注意事项： (1) 浓度换算。 (2) 挥发性药物因挥发而影响浓度的准确性。 (三)化学反应法： 适用于原料药物缺乏或质量不符合要求的情况。

44. 二、芳香水剂三、糖浆剂（syrups） A. 定义： • 糖浆剂系指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。 • 纯蔗糖的近饱和水溶液称单糖浆或糖浆。 B. 质量要求：含糖量应不低于65%(g/ml)，澄清，在贮存期内不得有酸败、异臭、产生气体或其它变质现象。 C.分类：①单糖浆，浓度85%(g/ml)或64.7%(g/g)，不含药物，用作制备含药糖浆，以及作矫味剂、助悬剂等。②矫味糖浆，如单糖浆、橙皮糖浆、姜糖浆等，用于矫味及助悬。③药物糖浆，如枸橼酸哌嗪糖浆、磷酸可待因糖浆等。

45. D. 制备1、溶解法 • （1）热溶法：系将蔗糖溶于沸蒸馏水中，降温加入药物，搅拌溶解、过滤，再通过过滤加水至全量，分装即得。 • 蔗糖溶解速度快，生长期的微生物容易被杀死，糖内含有的某些高分子物质可凝聚滤除，过滤速度快。 • 加热过久或超过100℃，特别在酸性下蔗糖易转化成葡萄糖和果糖（俗称转化糖），制品的颜色变深。转化糖具有还原性，可延缓某些药物氧化变质。因此此法适合于热稳定性药物和有色糖浆的制备。 • （2）冷溶法：系将蔗糖溶于冷蒸馏水或含药的溶液中制成糖浆剂。 • 可用密闭容器或渗漉器来完成。此法生产周期长，制备过程中容易污染微生物。 • 适用于对热不稳定或挥发性药物制备糖浆剂，制备的糖浆剂颜色较浅。

46. continued D. 制备 • 2、混合法：系将含药溶液与单糖浆均匀混合制备而成。 • （1）适合于制备含药糖浆剂。该法的优点是方法简便，灵活。 • （2）含药糖浆一般含糖量较低，要注意防腐。 • （3）一般水溶性药物或药材提取物，可先用少量蒸馏水制成浓溶液；水中溶解度较小的药物可酌加少量其它适宜的溶剂使之溶解，然后与单糖浆混匀。 • （4）液体制剂可直接加入单糖浆中，混匀。 • （5）药物如为含醇制剂，可先与适量甘油混合，再与单糖浆混匀。 • （6）药物如为水性浸出制剂，因含蛋白质易发酵变质，故应先加热至沸，使蛋白质凝固滤法，滤液加入单糖浆中，混匀。

47. 制备糖浆剂时应注意的问题 • 1.制备糖浆的蔗糖，应为药用白砂糖，并符合《中华人民共和国药典》2000年版标准。 • 2.糖浆剂中的药物可以是化学药物或药材的提取物。 • 3.单糖浆或含糖量高的糖浆剂不易生长微生物，低浓度的糖浆剂容易污染和繁殖微生物，必须加防腐剂，并应符合微生物限度检查要求。 • 4.糖浆剂应在避菌的环境中配制，及时灌装于灭菌的洁净干燥容器中。 • 5.糖浆剂中可加入适宜的附加剂。 • 6.糖浆剂宜密封，在不超过30℃处保存。

48. 第四节 高分子溶液剂/第五节 溶胶剂 • 高分子溶液剂系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。 • 亲水性高分子溶液剂，又称胶浆剂 • 非水性高分子溶液剂

49. 二、高分子溶液的制备 有限溶胀 → 无限溶胀 ↓ ↓ 需先浸泡3～4小时 需搅拌或加热 将高分子药物先浸泡一定时间，然后搅拌或加热，使其完成溶胀、溶解过程。

50. 溶胶剂 系指固体药物微细粒子分散在水中形成的非均相液体分散体系，又称疏水胶体溶液。