多囊卵巢综合征的治疗新进展

1. 多囊卵巢综合征的治疗新进展 济南市妇幼保健院 陈艳

2. PCOS 多囊卵巢综合征 (polycystic ovary syndrom，PCOS) 是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病

3. PCOS的发病机理 • 以性腺轴失调为主(无排卵) • 全身性神经-内分泌-代谢网络失调 • 异质性综合征 不明 相关因素 基因, 环境,生活方式,情绪等

4. PCOS的近期困扰 临床症状无排卵,稀排卵 -月经失调 -不孕 高雄: 痤疮,多毛 肥胖，高胰岛素血症

5. PCOS的远期影响 • II型糖尿病 • 高血脂症,高血压 • 冠心病,心肌梗死 • 妊娠期糖尿病,妊高症 • 一些恶性病变,如子宫内膜癌等

6. PCOS的诊断标准(鹿特丹会议2003) • 除外其他因素,如肾上腺皮质增生,分泌雄激素的肿瘤,柯氏综合症等 1.稀发排卵和/或无排卵 2.高雄激素血症的生化指标/或临床 表现 3.多囊卵巢

7. PCOS诊断的目的 • 除外其他疾病 • 是否无排卵 • 是否高雄 • 是否伴胰岛素抵抗

8. 诊断的目的 • 轻易给患者带帽子(PCOS) -不影响临床决策及观察 -以免增加患者的压力与误解 -患者的压力与误解可能影响疗效 • 诊断标准尚有争论

9. 除外其他疾病 是否无排卵 是否高雄 是否伴胰岛素抵抗 指定 治疗策略 PCOS诊断的目的

10. 治疗近期困扰 调月经 抗高雄 治不育 调代谢 (胖,高胰岛素) 预防远期疾病 II型糖尿病 CHD 子宫内膜癌 PCOS的治疗治疗目的:病理环节/患者需求

11. 治疗近期困扰 调月经 抗高雄 治不育 调代谢 (胖,高胰岛素) 孕激素 OC PCOS的治疗治疗目的:病理环节/患者需求

12. PCOS的治疗调月经(根据患者意愿选择方案)

13. PCOS的治疗 • 治疗近期困扰 调月经 抗高雄 治不育 调代谢 (胖,高胰岛素)

14. 女性雄激素的生理 女性循环中雄激素种类 • 睾酮 • 雄烯二酮 • 脱氢表雄酮 • 硫酸脱氢表雄酮

15. 女性雄激素生理 肾上腺皮质 20％ 40％ 50％ 90％ 10% 雄烯二酮 脱氢表雄酮 硫酸脱氢表雄酮 睾酮 T △4A DHEA DHEAS 60% 30% 20％ 60％ 20％ 卵 巢 - James(1993) Yu(1997)

16. 睾酮 雄烯二酮 脱氢表雄酮 硫酸脱氢表雄酮 睾酮的活性最强 -仅游离睾酮具生物活性 -循环中的睾酮85%与SHBG结合 -15%与白蛋白结合 -游离睾酮占1-2% 女性雄激素的生理

17. 女性雄激素的生理 • 在靶器官与雄激素受体结合的是: 双氢睾酮 睾酮→→→→→双氢睾酮 ↑ 5ɑ-还原酶

18. 总睾酮 SHBG 游离睾酮 双氢睾酮 靶器官敏感 (卵巢,肾上腺分泌) (与睾酮结合) (活性高) (5ɑ-还原酶是睾酮转换) (雄激素受体) 女性体内雄激素活性决定因素

19. 总睾酮 ↑ SHBG ↓ 游离睾酮 ↑ 双氢睾酮 ↑ 靶器官敏感 ↑ (卵巢,肾上腺分泌) (与睾酮结合) (活性高) (5ɑ-还原酶是睾酮转换) (雄激素受体) 女性雄激素症的病理生理

20. 治疗女性雄激素症的途径 • 减少雄激素的产生(肾上腺和/或卵巢的分泌) • 减少雄激素的外周转化(减肥) • 增加SHBG的浓度(刺激合成) • 阻断靶器官的雄激素受体

21. 治疗女性高雄激素症途径 • 高雄 治疗 • 总睾酮T • 游离睾酮 FT（SBGP） （SBGP） • 双氢睾酮5-还原酶 • 靶器官敏感 受体

22. 治疗近期困扰 调月经 抗高雄 治不育 调代谢 (胖,高胰岛素) OC(达英-35) GNRH-a 地塞米松 安体疏通 PCOS的治疗

23. 治疗高雄:临床常用方案选择

24. 治疗高雄:临床常用方案选择

25. 达英－35的成分及化学结构 CH3 C = O OH CH3 CH3 C  CH O-C-CH3 CH2 CH3 O HO O CL Cyproterone acetate 醋酸环丙孕酮 CPA（2mg） Ethinylestradiol. EE 乙炔雌二醇 0.035mg +

26. CPA抗雄激素的作用机理 • 抑制垂体LH,FSH分泌,从而抑制卵巢来源的雄激素 • 抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成 • 增加IGF-1结合蛋白,降低游离IGF-1的水平 • 在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用

27. 达英－35的成分及化学结构 CH3 C = O OH CH3 CH3 C  CH O-C-CH3 CH2 CH3 O HO O CL Cyproterone acetate 醋酸环丙孕酮 CPA（2mg） Ethinylestradiol. EE 乙炔雌二醇 0.035mg +

28. 对抗雄激素的作用机制 游离睾酮 SBGP 总 睾 酮 5-还原酶 双氢睾酮 受体 靶器官

29. CPA抗雄激素的作用机理 • 抑制垂体LH,FSH分泌,从而抑制卵巢来源的雄激 • 抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成 • 增加IGF-1结合蛋白,降低游离IGF-1的水平 • 在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用

30. CPA与睾酮衍生物的比较

31. 国内常用的进口避孕药 达英－35的孕激素成分与其他进口产品所含孕激素的类别不同

32. CPA与其他孕激素抗雄激素活性的比较 抗雄活性比较(Hershberger测试) Muhn (1995) Stölzer W(1985)

33. CPA抗雄激素的作用机理 • 抑制垂体LH,FSH分泌,从而抑制卵巢来源的雄激 • 抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成 • 增加IGF-1结合蛋白,降低游离IGF-1的水平 • 在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用

34. 对IGF-I的作用 • 治疗12个周期后IGF-I显著降低： 60周期 42% ↓ • 治疗12个周期后IGFBP-1显著升高： 60周期 199% ↑ - Falsetti L.Human Reproduction 2001;16(1):36-42

35. PCOS患者:治疗后生殖激素的改善(1) Colland and Elstein (40)

36. PCOS患者:治疗后卵巢形态的改善 Colland and Elstein (40)

37. PCOS患者:治疗后生殖激素的改善(1) Colland and Elstein (40)

38. PCOS患者:治疗后生殖激素的改善(2) L.Falsetti, G.A.Casrotti, A.Gastaldi

39. PCOS患者:治疗后生殖激素的改善(2) L.Falsetti, G.A.Casrotti, A.Gastaldi

40. PCOS患者:治疗后卵巢形态的改善 Colland and Elstein (40)

41. CPA抗雄激素的作用机理 • 抑制垂体LH,FSH分泌,从而抑制卵巢来源的雄激 • 抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成 • 增加IGF-1结合蛋白,降低游离IGF-1的水平 • 在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用

42. 外周作用： • CPA与雄激素抢占受体

43. 达英-35对痤疮的作用 恢复正常者的比例 n=1,161 Aydinlik(1990)

44. 达英-35对皮脂溢的作用 恢复正常者的比例 n=1,161 Aydinlik (1990)

45. 达英-35对多毛症的疗效 20 15 10 5 0 0 6 12 18 24 30 36 42 ( 月) Ferriman 评分 平均多毛症状评分 平均改变（治疗前 与疗程后） - Prelevic(1993)

46. 总睾酮 ↑ SHBG ↓ 游离睾酮 ↑ 靶器官敏感 ↑ (卵巢,肾上腺分泌) ↓ (与睾酮结合) ↑达 (活性高) ↓← 英 (雄激素受体) ↓35 达英-35的多环节抗高雄作用

47. 治疗高雄:临床常用方案选择

48. 达英-35对PCOS的治疗作用 • 改善高雄激素体征 • 提供规律月经周期，阻止子宫内膜增生 • 与促排卵药物合用，辅助生育 • 与胰岛素增敏剂合用，对肥胖伴有高胰岛素血症的患者进行治疗

49. 达英-35长期应用对脂代谢的影响 治疗前 第12周期 第36周期 m (sd) m (sd) m (sd) 总胆固醇 177.8±9.3 186.4±1.5 185.3±8.5 LDL 胆固醇 102.3±3.6 98.4±1.6 97.5± HD胆固醇 51.2±.2 61.2±.9* 61.7±.1* HDL2 胆固醇 22.4±.3 25.7±.6* 26.6±.8* HDL3 胆固醇 38.4±.7 41.6±.8* 42.7±.6* * 与治疗前比较，p<0.05 n=72 Leopoldo Falsetti and Edda pasinetti

50. 治疗近期困扰 调月经 抗高雄 治不育 调代谢 (胖,高胰岛素) OC达英-35 GnRH-a 地塞米松 安体疏通 PCOS的治疗