第 11 章 遗传与肿瘤发生

1. 第11章 遗传与肿瘤发生 Chapter 11 Tumor Genetics

2. 肿 瘤 (Tumor) • 指生长失去正常调控而无限自主增生的细胞群。体细胞遗传物质的突变是肿瘤形成的直接原因。 • 肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。

3. 第1节 癌家族与家族性癌 • 1、癌家族 (cancer family) • 2、家族性癌(familial carcinoma)

4. 1、癌家族（cancer family） • 在一个家系中恶性肿瘤发病率高且发病年龄较低的现象。 • 特 点： ① 腺癌； ② 多为多发性、原发性恶性肿瘤； ③ 发病年龄较早； ④ 按AD方式进行。

6. 2、家族性癌（familail carcinoma） • 指一个家族中多个成员患同种肿瘤。 特 点： ① 一般为较常见肿瘤； ② 患者一级亲属发病率高于一般人群 3～4倍； ③ 同卵双生发病一致率高； ④ 遗传方式不明了。

7. 一、遗传性肿瘤（hereditary tumors） 第2节 遗传性肿瘤与遗传性癌变综合征 • 一些恶性肿瘤是由单个基因的突变引起，常以孟德尔式遗传方式传递，称为遗传性肿瘤。 1、视网膜母细胞瘤 2、肾母细胞瘤

8. 1、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB) • 罕见（1/20000），AD • Cat's eye

9. Ⅰ 1 2 Ⅱ 1 2 3 4 5 Ⅲ 1 2 3 4 5 Ⅰ 1 2 Ⅱ 1 2 3 4 Ⅲ 1 2 3 视网膜母细胞瘤家系 遗传型家系 散发型病例

10. 类 型 发病年龄 方 式 发病部位 遗传型 1.5岁前 AD 双侧发病 非遗传型 2岁后 非AD 单侧发病 视网膜母细胞瘤 • 基因定位：13q14.1-q14.2 • RB基因突变：RBRB → RBrb → rbrb

11. 二次突变理论--P144 （two mutation theory) • Knudson (1971)

12. 二次突变理论 malignant transformation

13. 2、肾母细胞瘤（WT） • 致病基因：11p13 • Wilms瘤基因（WT）：患者肿瘤有WT基因的纯合缺失，符合二次突变论。

14. 二、遗传性癌变综合症（hereditary tumor syndrome） • 有些以AD遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，可认为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿瘤综合症，也称为遗传性癌前病变。 • 不同于遗传性肿瘤之处：肿瘤只是综合症的一部分。

15. 家族性结肠息肉 （FPC） • AD，具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向； • APC基因定位：5q21-q22， FPC患者的致病基因实 质上是有缺陷的APC基因。

16. 第三节 肿瘤的遗传易感性 一、环境因素致癌的个体差异 强调：肿瘤发生与个体的易感性！！ 二、免疫缺陷与肿瘤

17. 三、染色体不稳定性综合征与肿瘤 • 一些以体细胞染色体断裂为主要特征的综合征，多具有AD、AR或XR遗传方式，统称为染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向。

18. Bloom综合征 1 Fanconi贫血 2 共济失调性毛细血管扩张症 3 着色性干皮病 4 三、染色体不稳定性综合征

19. 一、共济失调性毛细血管扩张症（ataxia telangiectasia,AT） • AR，临床特征：小脑共济失调，眼毛细血管扩张，各种免疫缺陷及肿瘤易感性高，常死于感染性疾病。 • 致病基因（AT）：11q22

20. 二、Bloom综合征（Bloom’s syndrome,BS） • 临床特征 • 身材矮小，发育迟缓 • 免疫功能缺陷 • 日光敏感性面部红斑 • 轻度颜面畸形 • 30岁前多发肿瘤和白血病 • BLM基因定位：15q26.1

21. Bloom综合征 • 细胞遗传学改变：染色体易断裂和结构畸形，颊粘膜细胞在分裂间期可见多个微核结构。

22. Bloom综合征 • 细胞遗传学改变：姐妹染色单体交换率（SCE）增高

23. 细胞遗传学改变：四射体存在

24. 三、Fanconi贫血（fanconi’s anemia,FA） • 儿童期的骨髓疾病，AR。 • 特 点： --进行性全血细胞减少； --生长发育迟缓； --贫血、易疲乏、易出血和感染等； --肿瘤发病率高。

25. Fanconi贫血 • 染色体自发断裂率增高； • 易患白血病。 • FAA基因定位：16q24.3 • FAC基因定位：9p13

26. 四、着色性干皮病 （xeroderma pigmentosum，XP） • 皮肤对紫外线敏感； • 异常皮肤色素沉着； • 早发性皮肤癌。

27. 着色性干皮病 • 遗传性核酸内切酶缺乏，切除修复缺陷。

28. 第4节 染色体异常与肿瘤 染色体异常： • 细胞癌变的原因 • 也是细胞癌变的结果

29. 一、肿瘤细胞的染色体畸变

30. （一）染色体的数目畸变 • 特 点： （1）实体瘤：二倍体到四倍体之间。 （2）癌性积水：数目波动幅度较大。 注意：数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。

31. （二）染色体结构异常

32. （二）染色体结构异常 • 特异性标记染色体(marker chromosome)：在某种肿瘤或某类肿瘤中恒定出现，具有特定形态的结构异常染色体。对该肿瘤具有代表性。 （1）慢粒白血病（CML）的Ph染色体 （2）Burkitt 淋巴瘤的14q＋染色体

33. （1）Ph染色体 marker chromosome

34. （1）Ph染色体 • t（9;22）（22pter→22q11::9q34→9qter）

35. 意 义： ①诊断依据 ②鉴别诊断依据 ③早期诊断依据 ④预后判断依据 （1）Ph染色体

36. 慢粒白血病发病原因 • Ph染色体： 9q34上原癌基因abl+ 22q11上bcr基因 融合基因 酪氨酸激酶活性

37. （2） 14q＋染色体 • 见于75％的Burkitt淋巴瘤。 t(8;14)(q24;q32)

38. （2） 14q＋染色体

39. 二、染色体脆性部位与肿瘤 • 染色体脆性部位：染色体上某一点由于其分子结构上的特点，在一定条件下（如叶酸缺乏时），易于发生变化而成裂隙或断裂。

40. 脆性部位与肿瘤的发生 • 恶性淋巴瘤细胞：易位t(12；14)(q13；q32)，染色体脆性部位12q13的表达高达13%。 • 急粒白血病：倒位inv(16)(p13q22)，染色体脆性部位16q22也有35~36%的表达率。 • 常见型脆性部位表达率增高反映染色体稳定性降低。

41. 癌基因 1 肿瘤抑制基因 2 肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因 3 第5节 基因突变与肿瘤

42. 一、癌基因 （oncogene） • 癌基因：能够使细胞癌变的基因。 病毒癌基因（v-onc） 细胞癌基因（c-onc）或原癌基因（proto-oncogene）

43. LTR ψ GAG POL ENV v-src LTR （一）病毒癌基因和细胞癌基因 （1）病毒癌基因：具有引发肿瘤作用的逆转录病毒基因组中的插入序列。 长末端重复序列 癌基因 正常病毒基因 调节和启动转录 产生病毒核心蛋白 产生逆转录酶和整合酶 产生病毒外膜蛋白 产生酪氨酸激酶 鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图

44. （一）病毒癌基因和细胞癌基因 （2）细胞癌基因:又称原癌基因，是脊椎动物和人类的正常细胞中所具有的与病毒癌基因同源DNA序列。 注意：癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦发生异常，就可导致细胞无限增殖并出现恶性转化。

45. 细胞癌基因的特点 （1）广泛存在于生物界。 （2）进化过程中，基因序列高度保守，作用通过其表达产物蛋白质来体现； （3）存在于正常细胞对维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用 ，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需的 。 （4）在某些因素作用下，一旦被激活，就会形成癌性的细胞转化基因。

46. 细胞癌基因的分类 • 蛋白激酶(protein kinase) • 生长因子(growth factor) • 信号转导蛋白(single transduction protein) • 核内转录因子(transcription factor)

47. （二）细胞癌基因的激活机制 细胞癌基因 DNA 遗传物质变化 细胞分裂正常控制 点突变 易 位 扩 增 正常增殖 细胞分裂失控 正常生长 过度增殖 肿瘤

48. 1、点突变 • 膀胱癌细胞株癌基因ras： no.12 GGC—GTC 甘氨酸--缬氨酸

49. 2、病毒诱导与启动子插入 • 如：逆转录病毒感染细胞，基因组两端长末段重复序列（LTR）插入到c-onc适当位置，其启动子可使c-onc激活。

50. 3、基因扩增 • 癌基因在结构上没有改变，但其拷贝数不断扩增而增多，导致其产物增加。 • 均质染色区(HSR) • 双微体(DMs)