Фармакогенетични аспекти на лечението на бронхиалната астма

1. Фармакогенетични аспекти на лечението на бронхиалната астма Деница Календжиева 30 гр. медицина София ● 2010

2. Бронхиалната астма се характеризира с обструкция и възпаление на дихателните пътища. Обструкцията се дължи на контракция на гладкомускулните клетки, увеличена секреция на мукус и оток на мукозата. Възпалението се дължи на алергени,свързващи се с IgEантитела, като комплексът АГ-АТ се прикрепя към мастоцитите, от които чрез дегранулация се освобождават редица медиатори. Отделените хистамин, левкотриени C4 и D4 / LTC4 и LTD4 / и простагландин D2 / PGD2 / предизвикват мускулна контракция, увеличават пропускливостта на кръвоносните съдове . Цитокините, отделени от Th2 лимфоцитите, предизвикват активация на еозинофилите, / които от своя страна отделят токсични медиатори и увреждат респираторния епител /, увеличаване на продукцията на IgEантитела / IL-4 улеснява превключването на B лимфоцитите към синтез на IgE /, увеличаване на мукусната продукция от бронхиалния епител.

3. Цитокините, отделени от Th-1 лимфоцитите инхибират Th-2 лимфоцитите и обратно. При бронхиалната астма се наблюдава дисбаланс в тази регулация. Остри и хронични / в червено / възпалителни промени в дихателните пътища при бронхиалната астма.

4. Инхалираните алергени се представят на Th2 лимфоцитите и отделеният от тях IL-4 стимулира IgEпродукцията от В лимфоцитите и еозинофилната дегранулация. При продължителна експозиция на алергена той се свързва с IgE антителата, прикрепени към мастоцитите в дихателните пътища, които освобождават медиатори, разрушаващи плътните връзки на епитела. Така антигенът прониква в мукозата и активира еозинофилите. Пристигането на неутрофили, базофилии моноцити е свързано с късния астматичен пристъп.

5. Терапия на бронхиалната астма в зависимост от симптомите и клиничното ѝ протичане DSCG, disodium cromoglycate Стъпаловиден подход при терапията на бронхиалната астма в зависимост от тежестта на заболяването ICS, inhaled corticosteroid; LABA, long-acting β2-agonists; OCS, oral corticosteroid.

6. Индивидуалните генетични различия в ензимите, метаболизиращи лекарствата или в прицелнатаструктура, върху която действат лекарствата, могат да бъдат причина за различие в терапевтичния отговор. Полиморфизмът / индивидуални различия в последователността на нуклеотидните бази на ДНК / е нормално явление в човешкия геном – около 1 на 1000 двойки бази са полиморфни. Фармакогенетиката отчита влиянието на генетичните полиморфизми върху терапевтичното повлияване на пациента от определено лекарство. Затова тя е особено важна за изграждането на т.н. персонално ориентирана медицина или tailor-made medicine. Избрани гени, в които полиморфизмът може да доведе до различия в терапевтичния отговор при бронхиална астма

7. В белите дробове β2 адренорецепторите се намират в ендотела на кръвоносните съдове и в алвеоларните стени. Затова активацията на тези рецептори води до: • намаление на пропускливостта на кръвоносните съдове, което способства за намаляване на ексудацията на плазмата и намаляване на отока • увеличение на секрецията на мукус, но и подобряване на мукуцилиарната функция β2 адренорецепторът се състои от 413 аминокиселини, със 7 трансмембранни участъка, 3 екстрацелуларни и 3 интрацелуларни бримки, екстрацелуларен аминокрай и интрацелуларен карбоксилен край, принадлежащ към фамилията на G-протеин свързаните рецептори.

8. Описани са 9 точкови мутации, като 3 от тях са функционално значими: • Arg→Gly16 / 46A→G / - Дивият тип е Arg16, но алелът Gly16 е с по-висока честота - до 72% в някои популации. Изследвания показват, че индивиди, носещи Gly16 алел имат намален бронходилатативен отговор към β2 агонисти, което се обяснява с увеличена downregulation. В същото време те са и с увеличена реактивност към хистамина. • Gln→Glu27 / 79C→G / - Glu27 e свързан с по-голяма резистентност на рецепторите към предизвиканата от β2 агонистите downregulation. • Gly16/Glu27 – Ефектите,предизвикани от Gly16 доминират над тези от Glu27 и това води до down regulation. • Thr →Ile164 / 491C→T / - Ile164 рецепторите са с намален афинитет към Isoprenaline, Adrenaline, Noradrenaline, в сравнение с Thr164 – това най-вероятно се дължи на нарушаване на водородната връзка, нормално формираща се от съседния Ser165 и β-хидроксилната група на катехоламините. Освен това се предполага, че Ile164 е свързан с разделяне на β2-адренорецепторите от G-протеина.

9. Левкотриените са полиненаситени ейкозотетраенови киселини, произлизат от арахидоновата киселина. LTC4 и LTD4 съдържат цистеин и се свързват със специфични рецептори – основно с Cys LT1, предизвиквайки контракция на гладкомускулните клетки, ексудация на плазма и свръхсекреция на мукус. При аспирин-индуцираната астма аспиринът блокира циклооксигеназата, без да влияе на липоксигеназата, поради което се нарушава балансът и се увеличават бронхоконстриктурните левкотриени. Транскрипционната активност на 5-липоксигеназния ген зависи от транскрипционен фактор Sp-1, свързващ се с промотор на гена. Промоторът показва индивидуален полиморфизъм, притежавайки от 3 до 6 тандемни повтора. При ниска транскрипционна активност на гена за 5-LOX / АLOX5 / се наблюдава намален или липсващ отговор при лечение с 5-липоксигеназни инхибитори. LTC4 синтазата е мембранно свързана глутатион трансфераза. LTC4S 444А →С полиморфизмът есвързан с аспирин индуцираната астма и може да доведе до увеличаване на LTC4 и затова пациенти с генотип АС и СС се третират с левкотриен рецепторни антагонисти / LTRA /. Cys LT1 e G-протеин свързан рецептор. Генът за Cys LT1 е разположен в Х хромозомата. Полиморфните варианти на този рецептор биха могли да променят афинитета към ендогенните лиганди LTC4, LTD4, LTE4 или към рецепторните антагонисти, но досега не са описани подобни полиморфизми. HPETE: hydroperoxyeicosatetraenoic acid; LT: leukotriene; 5-LOX: 5-lipoxygenase; FLAP: 5-lipoxygenase activating protein; LTC4S: leukotriene C4 synthase.

10. Глюкокортикоидите /GCs/ действат като се свържат с цитоплазмен рецептор GR, който навлиза в ядрото и играе ролята транскрипционен регулатор. Така се намалява транскрипцията на гени, кодиращи проинфламаторни протеини като цитокините, а се увеличава тази на противовъзпалителните протеиникато липокортин.В същото време GCs увеличават транскрипцията на β2 адренорецепторите в белите дробове. Ефектите, предизвикани от гллюкокортикоидите се противопоставят на down regulation от продължителната употреба на β2 агонистите. GCs инхибират транскрипционните фактори NFkB / nuclear factor kappa B / и AP-1 / activator protein 1 /. Не е установена резистентността към GCs да е причинена от полиморфизма в GR ген. Въпреки това астматици, носещи Val→Asp641 или Val→Ile729 GR варианти могат да проявят намален отговор към терапията с GCs в сравнение с дивия тип. TBX21e ген, кодиращ транскрипционен фактор T-bet важен за продукцията на IFN-γ от Th1 лимфоцитите. Установено е, че пациенти с генотип TBX21 33 His/Gln се повлияват по-добре от терапията с инхалаторни глюкокортикоиди в сравнение с 33 His/His. Фосфодиестеразите разграждат cAMPи така се противопоставят на cAMP медиираната бронходилатация. PDE4 е с най-силна активност от фосфодиестеразите. Открити са 4 гена, които я кодират / PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D /. Увеличената активност на PDE4 се очаква да намали отговора към β2 агонистите. Все още няма данни за конкретни полиморфизми във фосфодиестеразните гени при астматици. CYP 450 e семейство от хем-съдържащи ензими, които имат голямо значение за метаболизиране на лекарствата. Theophyllineсе метаболизира от CYP 1А2. При генотип CYP 1А2 -3594(GT) е установена намалена активност на ензима и увеличена продължителност на действие на Theophylline.

11. Използвана литература: • Pharmacogenetics of asthma , A. Fenech and I. P. Hall • Pharmacogenetics of asthma in childrenAllergy Asthma Immunol Res. 2010 January • Pharmacogenetics of asthma, European Respiratory Journal • Basic & Clinical Pharmacology, 10 edition by Vishal • Modern Pharmacology with Clinical Applications, 6 edition, C. Craig • Harrison`s Principles of Internal Medicine, 17 edition • Robbins – Pathological Basis of Disease