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Departamento de Farmacología, Toxicología y Farmacodependencia Facultad de Farmacia UCR.

Departamento de Farmacología, Toxicología y Farmacodependencia Facultad de Farmacia UCR. AMINOGLICÓSIDOS. Dra. Beatriz Badilla II ciclo 2009. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1952. “for his discovery of streptomycin, obteined from Streptomyces griseus, the first

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Presentation Transcript

  1. Departamento de Farmacología, Toxicología y FarmacodependenciaFacultad de Farmacia UCR. AMINOGLICÓSIDOS Dra. Beatriz Badilla II ciclo 2009

  2. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1952 “for his discovery of streptomycin, obteined from Streptomyces griseus,the first antibiotic effective againts tuberculosis” Selman Abrahan Waksman USA

  3. Aminociclitol

  4. Estreptomycina 1943 Neomycina 1949

  5. Amikacina (1972) GentamYcina (1953) TobramYcina (1970)

  6. Aminoglicósidos y aminociclitoles 6 2-Desoxiestreptamina Estreptamina 2-Desoxiestreptamina Espectinamina Farmacóforo un anillo aminociclitol, específicamente 1,3 diamino inositol La mayoría de funciones alcohólicas están sustituidas con enlaces glicosídicos con aminoazúcares característicos “pseudosacáridos”

  7. Agentes específicos 7 • Amikacina: derivado acilo de kanamicina A • L-hidroxiamino-buterilamida en N-3 inhiben adenilación y fosforilación. • Disminución de la unión a las enzimas codificadas por el factor R • Potencia amplia y espectro • Compite con Gentamicina para el tx de M. tuberculosis (cepas sensibles) • Yersenia tularensis • Pseudomona aeruginosa resistentes a otros agentes

  8. Agentes específicos 8 • Tobramicina análogo de kanamicina B sin 3´-OH • Fermentación de Micromonospora purpurea • Mayor espectro que Kanamicina B (no sensible a fosforilación) • IV para infecciones, especialmente Pseudomona aeruginosa resistente a Gentamicina • No existe en presentación parenteral en CR, sin embargo se usa en colirios.

  9. Gentamicina 9 -Sisomicina derivado de gentamicinaC1a -Netilmicina derivado de Sisomicina

  10. Mecanismo de acción

  11. Mecanismo de acción

  12. Ingreso de AMG a la célula bacteriana Tres fases bien definidas • Fase de unión iónica superficial • Fase I dependiente de energía • Fase 2 dependiente de energía Mella S. et al. Aminoglucósidos. Rev Chil. Infect. 2004: 21 (4): 330-338

  13. Cell wall (G+) or Outer envelope(G-) Aminoglycoside Cytoplasmic membraner Proton motive trnasfer Aminoglycoside Outer wall Eflux Reduded or No entry of aminoglycoside Porin channel Periplasmic space Aminoglycoside Mecanismo de acción Hiperosmolaridad Cationes divalentes Anaerobiosis Reducción de pH Ca++ Mg++ 1 Fase I 2 Fuerza proton motriz Fase 2 3 Mella S. et al. Aminoglucósidos. Rev Chil. Infect. 2004: 21 (4): 330-338 Vakulenko S and Mobashery S. Clin Microbiology Reviews. 2003:p435-450

  14. Inhibition of 30S ribosome-RNAcomplex formation Inh. Sintesis proteica Lectura errónea del mRNA e incorporación aa incorrectos en la proteína defectuosa

  15. Fourmy et al. Structural basis of Aminoglycoside Action 2001

  16. Mecanismos de resistencia de los AMG • Alteración del sitio blanco • Mutación de las proteínas ribosomales o del ARN 16S. 2. Reducida acumulación intracelular del AMG Bombas de eflujo Impermeabilidad de la membrana externa Biofilm (Pseudomonas spp). • Inactivación por enzimas modificadoras de AMG • Acetiltransferasas • Adeniltrasferasas • Fosfotransferasas 4. Metilación postranscripcional de ARNr*** Mella S. et al. Aminoglucósidos. Rev Chil. Infect. 2004: 21 (4): 330-338

  17. Mecanismos de resistencia a AMG

  18. R cruzada con todos los AMG Excepto ESTREPTOMICINA AMG → S con Peni y Vanco para Enterococcus faecioun E. faecalis Bacterias anaeróbicas?

  19. Características farmacocinéticas de los aminoglicósidos Antibiótico Tmax (h) Semivida (h) Activo en orina (%) Estreptomicina Gentamicina Tobramicina Netilmicina Amikacina Sisomicina Dibekacina 0.5-1 0.5-1 0.5-1 0.5-1 0.5-1 0.5-1 0.5-1 2-3 2-3 2-3 2-2.5 1.4-2.3 2-2.5 1.7-2.5 50-70 80-90 80-95 70-75 80-95 75-85 70-100 Vd= 0.25 L/kg Gilbert D. et al. The Sanford Guide 2009 p179

  20. Características farmacocinéticas de los aminoglicósidos Absorción v.o. Categoría en embarazo D

  21. Características farmacocinéticas de los aminoglicósidos “Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a los 30 -90 min de la aplicación IM y son semejantes a las observadas 30 min después de concluir el goteo iv de una dosis igual en un lapso de 30 min. G&G .11 Ed. Cap 45.

  22. Aminoglycoside Penetration into Various Tissues (<10%. 25% i) (50-90%)* (30%)

  23. Endolinfa y perilinfa de oído interno Altaconcentración Corteza renal

  24. Factores que afectan el Vd Obesidad Obesidad mórbida Fibrosis quística Quemaduras Dism. T ½ ↑eliminación Vd= 0.25 L/kg Sanford Guide 39 th ed 2009 p179

  25. El efecto bactericida y postantibiótico de los AMG es dependiente de la concentración alcanzada

  26. Concentraciones plasmáticas (ug/ml) después de administrar gentamicina 5.1 mg/kg i.v. G &G.Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 11th ed 2006

  27. Traditional dosing (q 8 hours) Once daily dosing (q 24 hours) Bates & Nahata. Once Daily Aminoglycosides. Ann. Pharmacother.1994

  28. Aberg et al. Infectious Diseases Handbook 6ª ed. p 843

  29. Table 10D Table 17 The Sanford Guide 39th Ed 2009. pp 96,179

  30. Fármaco Fármaco Dosis Dosis Gentamicina Tobramicina Amikacina Gentamicina Tobramicina Amikacina 1.7 mg/kg/8h 1.7 mg/kg/8h 7.5 mg/kg/12h 2 mg/kg 2 mg/kg 7.5 mg/kg Dosis de carga de aminoglicósidos Dosis mútiple diaria (MDD) Gilbert D. et al. The Sanford Guide 39Th ed.2009 p96

  31. Gentamicina Dosis ITU Sinergia Infección severa 1.5 mg/kg/8 h 3 mg/kg 7 mg/kg/dia Dosis aminoglicósidos (DMD) Lacy C. et al.Drug Information 2009-2010.p749

  32. Dosis de los aminoglicósidos (OD) Gentamicina Dosis (mg/kg)/ 24h Sandforf 2009 HSJD 5.1 (7 crítico) 240 mg/día Gilbert D. et al. The Sanford Guide 39Th ed.2009 p96

  33. Todos los pacientes requieren DC independientemente de su función renal Dosis de mantenimiento: % de DC de acuerdo al aclaramiento de creatinina y al intervalo de dosis deseado (DDM)

  34. Fármaco Pico ( g/ml) Valle ( g/ml) Gentamicina Tobramicina Amikacina 4-10 4-10 15-30 16-24 16-24 56-64 < 2. 0.5-2.0 2-5 MDD ODD Concentraciones séricas deseables Pacientes >65 a no deben recibir dosis de mantenimiento antes de 12 horas

  35. Renal Proximal Tubular Cell Serum AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG SATURABLE TRANSPORT SYSTEM HIGH CONCENTRATION Traditional/ODD Peak Bates & Nahata. Once Daily Aminoglycosides. Ann. Pharmacother.1994

  36. Renal Proximal Tubular Cell Serum AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG AG SATURABLE TRANSPORT SYSTEM LOW SERUM CONCENTRATION Traditional Trough/Pre Bates & Nahata. Once.Daily Aminoglycosides. Ann,. Pharmacother.1994

  37. Renal Proximal Tubular Cell Serum AG AG AG AG AG AG AG AG AG SATURABLE TRANSPORT SYSTEM AMINOGLICOCID FREE INTERVAL Once-Daily Dosing Trough/Pre Bates & Nahata. Once.Daily Aminoglycosides. Ann. Pharmacother.1994

  38. Beneficios teóricos Desvantajas potenciales • Disminución de la toxicidad • Mejora de la terapia a traves de la optimización de la pk. • Niveles plasmáticos “menores” • Ventajas farmacoeconómicas • Resitencia adaptativa • Aumento de la toxicidad (?) • Pediátricos Neutropénicos geriátricos • Disfunción renal (?) Proposed theoretical benefits and potential disadventages of the once-daily dosing of aminogrycosides Bates & Nahata. Once.Daily Aminoglycosides. Ann,. Pharmacother.1994

  39. Beneficios del régimen “una vez al dìa” de aminoglósidos El régimen Dosis única la día es igualmente eficaz y tan seguro como el múltiple. Dosis única al día es más fácil de aplicar y menos costoso en el ambiente hospitalario. Dosis única al día es la indicada excepto en embarazo, neonatos y en pediatría. Bates & Nahata. Once.Daily Aminoglycosides. Ann,. Pharmacother.1994 G &G.Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 11th ed 2006

  40. Eliminación de los AMG Eliminación por FG casi completamente. Muy poca reabsorción tubular Saturación 30-700h

  41. Efectos adversos más importantes de los aminoglicósidos

  42. “La toxicidad puede considerarse un fenómeno umbral que tiene mas probabilidades de ocurrir cuando la concentración plasmática excede durante mayor tiempo un limite superior relativamente seguro” Barclay, et al. Clin Pharmacokinet.1999. 24:789-795

  43. Endolinfa y perilinfa de oído interno Alta Concentración t 1/2 5-6 v mayores que en plasma

  44. 1 2 3 4 Ototoxicidad El grado de lesión correlaciona con el número irreversible de células sensoriales dañado. Lesión COCLEAR Tinnitus Hipoacusia (frecuencias altas, luego bajas) Pérdida de audición Lesión VESTIBULAR Inicia en laberinto. Nausea, vómito, mareo, pérdida del equilibrio, vértigo, nistagmos. Laberintitis crónica. (persitencia hasta por 2 m). Recuperación 12-18 m Hasta 20%. Factores predisponentes

  45. Willems P. N Engl J Med 2000;342:1101-1109

  46. Schematic Drawing of the Bony Labyrinth Containing the Vestibular and Auditory Sensory Organs Hotson, J. R. et al. N Engl J Med 1998;339:680-685

  47. The Cochlea Willems P. N Engl J Med 2000;342:1101-1109

  48. OTOTOXICIDAD Destrucción progresiva de las células sensoriales vestibulares y cocleares que tienen alta sensibilidad a la lesión causada por los AMG

  49. OTOTOXICIDAD El mecanismo de ototoxicidad está relacionado con la generación de radicales libres en el oído interno con el subsecuente daño permanente en las células sensoriales y las neuronas resultando en pérdida de la audición. Hasta 25 % Selimoglu E..Aminoglycoside-induced ototoxicity. Curr Pharm Des.  2007; 13(1):119-26

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