第三章

第三章 基因突变的细胞分子生物学效应

组织和细胞定位 表型（临床效应）基因突变→蛋白功能改变→细胞效应→性状改变

正常蛋白质功能实现所需的条件 • 多肽链合成正常 • 各级结构正常 • 亚细胞定位和分拣正常 • 多聚体形成正常 • 与辅助因子或辅基结合正常 • 稳定性正常

第一节基因突变导致蛋白质功能异常 • 突变影响活性蛋白的生物合成 • 突变改变了蛋白质的功能效应 • 突变蛋白的细胞定位与病变位置的关系 • 蛋白质的分子异常与临床表现的关系

一、突变生成异常蛋白 • 原发性损害(primary abnormalities) 突变改变了蛋白质的一级结构：多肽链中氨基酸的组成和顺序 • 继发性损害(secondary abnormalities) 突变干扰多肽链的合成过程

突变与疾病的关系

突变蛋白 • 影响mRNA和蛋白质合成的突变 • 影响蛋白质结构的突变 • 影响蛋白质亚细胞的定位的突变 • 影响蛋白质与其他因子结合的突变 • 影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变 • 结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性

（一）影响mRNA和蛋白质合成的突变 • 例如：β-珠蛋白生成障碍性贫血点突变导致转录受阻 β-珠蛋白生成减少 1、影响mRNA和蛋白质合成的原发缺陷：使某些Pr合成异常减少或增加

2、影响mRNA和蛋白质合成速率的继发缺陷 顺式作用元件、反式作用因子 • 例如：急性间隙性卟啉症（AIP）血红素的合成与急性卟啉症的发生缺乏PBG脱氨酶使细胞内ALA、胆色素原不能转化为血红素，血红素含量下降；而血红素的下降则调节着ALA合成酶表达的增加ALA和胆色素原更严重的积聚，导致疾病。

急性间隙性卟啉症 （青春期以后出现神经系统症状）患有急性间隙性卟啉症的英王乔治急性间隙性卟啉症患者

（二）影响蛋白质结构的突变 1、改变蛋白质结构的原发性突变担负特定功能的氨基酸组成顺序；正常的构象； Pr行使正常生理功能非极性或疏水性氨基酸被极性或亲水性氨基酸取代，或者极性或亲水性氨基酸插入。

例如：Huntington 舞蹈病

2、影响蛋白质结构的继发性因素： 翻译后加工、修饰缺陷 • 例如：Ehlers-Danlos综合征Ⅱ型 • 赖氨酸羟化酶缺陷所致，胶原分子上的赖氨酸不能被羟化，使胶原分子间的连结发生障碍，而不能适应于组织细胞内胶原网络结构的形成，最终而导致结缔组织的结构改变和功能紊乱。

Ehlers-Danlos综合征:皮肤及血管脆弱； 皮肤弹性过强;关节活动度过大。

（三）影响蛋白质的亚细胞定位的因素 1、影响蛋白质细胞转运的原发缺陷 • 例如：甲基丙二氨酸尿症蛋白质分子在细胞内定位是由组成多肽链的氨基酸组成和序列所决定的。甲基丙二酰辅酶A羧基变位酶基因突变，使其不能进入线粒体。线粒体内的甲基丙酰CoA因此不能转变为琥珀酰CoA，在线粒体内堆积而发病。琥珀酰CoA

例如：I-细胞病 2、影响蛋白质细胞内转运的继发因素磷酸化糖化酸性水解酶在内质网内合成带有甘露糖的糖蛋白 6-磷酸-甘露糖形成胞内囊泡将酸性水解酶释放入溶酶体与内质网膜上受体结合与溶酶体融合溶酶体内的酸性水解酶的转运受阻，甘露糖转变为M-6-P的酶缺陷，致酸性水解酶不能进入溶酶体而堆积于细胞质中并释放到体液中。

I-细胞病： 患者具有多种临床效应，包括骨骼异常、严重的生长迟缓和智力低下等。

（四）影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变（四）影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变 1、影响辅助因子与蛋白质结合的原发突变例如：同型胱氨酸尿症本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫醚合成酶与辅助因子磷酸吡哆醛的结合障碍而失去活性。大剂量的吡哆醛(维生素B6)具有一定的治疗作用

2、影响辅助因子与蛋白质结合的继发突变 催化蛋白质分子的辅助因子合成、转运的酶或催化辅助因子与蛋白质结合/解离的酶发生了缺陷，间接地影响到蛋白质与辅助因子的结合，继而影响着该蛋白质的生物活性。

（五）影响蛋白质与其它因子结合的突变 1、影响Pr各亚单位之间相互组装的原发突变如果蛋白质分子是由两个以上的亚单位组成的，则其表面的改变往往会影响到亚单位之间的亲和力，不能形成正常的蛋白质复合体。例如：成骨不全症 proα1（Ⅰ）和 proα2（Ⅰ）基因突变蛋白亚单位亲和力减低组装异常骨发育不良

2、导致组装后复合蛋白功能结构失常的继发性突变2、导致组装后复合蛋白功能结构失常的继发性突变缺陷不影响Pr的组装，但组装后却造成复合蛋白整体功能结构的异常而导致疾病发生。例如：Zellweger综合征（脑-肝-肾综合症）孪生兄弟中一为Zellweger综合征患者（右），一正常。

（六）结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性（六）结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性 • 许多结构基因的突变导致由其所编码的蛋白稳定性降低，而导致遗传病的发生。

二、突变导致蛋白质产生了异常功能效应 （一）功能丢失的突变（二）功能加强的突变（三）新特性的突变

Von willebrand 病： vWF活性异常增高，与血小板结合的功能加强，不易从血小板上分离。患者损伤后，带有vWF的血小板的凝血作用减弱。

三、突变导致组织/细胞蛋白表达类型的改变 依据有无组织特异性，蛋白质可分为两类： 1、持家蛋白（housekeeping protein）：产生、存在于几乎所有的组织细胞类型中，为细胞一般结构和最基本的生命活动维系所必需。 2、奢侈蛋白（luxury protein）仅表达、存在于某些特定的组织细胞类型，是特异组织性细胞类型分化及特殊生理功能的标志。

（一）奢侈蛋白突变 一般情况下，组织特异性蛋白的突变所引起的病理生理改变常局限于原发的特定的组织内部。（二）持家蛋白的突变持家蛋白突变所引起的临床效应通常局限在一个或几个持家蛋白起特殊作用的组织中。如：精氨酸琥珀酸合成酶和精氨酸琥珀酸裂解酶

四、突变蛋白质分子病理学效应与相应疾病的临床表型之间的关系四、突变蛋白质分子病理学效应与相应疾病的临床表型之间的关系同一单基因（基因座）的不同突变产生不同的临床表型意味着遗传异质性（等位基因异质性）与临床异质性之间存在着因果联系。（一）同一基因的不同突变产生不同的临床表型

（二）突变所引起的结果有时尚无法预测 目前在很多情况下，尚不能估计或推测某一突变应该或不应该引起这样或那样的生化或临床表型。

第二节 基因突变引起性状改变的分子生物学机制酶蛋白异常先天性代谢病（遗传性酶病）非酶蛋白异常分子病基因突变

一、基因突变引起酶缺陷 （一）结构基因突变引起的酶结构改变　　 ①酶完全失去活性； ②酶具一定程度的活性，但稳定性降低，容易被迅速裂解而失去活性； ③酶与底物的亲和力降低。 ④复合酶的酶蛋白分子与辅助因子的亲和力下降。（二）调节基因突变引起酶合成速度下降　酶缺陷代谢缺陷代谢疾病的发生

二、酶缺陷通过引起代谢缺陷而使机体致病 酶的生成和体内酶促反应

酶缺陷的效应 • 酶缺陷导致代谢底物缺乏 • 酶缺陷导致中间产物累积 • 酶缺陷导致底（产）物累积 • 酶缺陷导致代谢终产物缺乏 • 酶缺陷导致代谢旁路开放、副产品累积 • 酶缺陷导致反馈调节失常 • 酶缺陷导致膜转运功能异常（转运酶）

1、酶缺陷导致代谢底物缺乏：膜转运酶的缺陷1、酶缺陷导致代谢底物缺乏：膜转运酶的缺陷例如：色氨酸加氧酶缺乏症患者肠粘膜细胞上缺乏色氨酸的转运酶（色氨酸加氧酶），因而色氨酸不能被吸收。色氨酸是细胞内合成烟酰胺、5-羟色胺等的原材料，色氨酸的缺乏导致烟酰胺和5-羟色胺不能生成，从而使整个机体的代谢过程发生紊乱。临床上主要表现为：反复发作的小脑运动失调、皮肤粗糙和色素沉着或表皮破溃等。

色氨酸代谢示意图

2、酶缺陷导致中间产物或底物的堆积 例如：半乳糖血症缺乏体内半乳糖代谢途径

苯丙氨酸与酪氨酸代谢 1 苯丙酮尿症 2 尿黑酸尿症 3 白化病

3、酶缺陷使代谢终产物减少或缺乏 例如：白化病 4、次要代谢途径的开放，有可能引起某些副产物的推积例如：苯丙酮尿症

例如：先天性肾上腺皮质增生症 5、酶缺陷导致反馈抑制减弱肾上腺皮质激素的合成

男婴患者刚出生时，外生殖器正常或稍大，但不久之后，即体重迅速增长，出现阴毛、腋毛（但睾丸不发育）等一系列假性早熟现象。女婴患者刚出生时就表现出外生殖器异常，阴蒂肥大，大阴唇发育，随着年龄的增长逐渐男性化，3岁以后就可出现阴毛等假性畸形现象。男婴患者刚出生时，外生殖器正常或稍大，但不久之后，即体重迅速增长，出现阴毛、腋毛（但睾丸不发育）等一系列假性早熟现象。女婴患者刚出生时就表现出外生殖器异常，阴蒂肥大，大阴唇发育，随着年龄的增长逐渐男性化，3岁以后就可出现阴毛等假性畸形现象。 21-羟化酶的缺陷，使孕酮和17-羟孕酮不能转化为醛固酮和可的松等盐皮质激素与糖皮质激素，却形成大量的雄烯二酮和睾酮。由于血中皮质激素的缺乏，可负反馈性地促使垂体分泌过量的促肾上腺皮质激素(ACTH)，使肾上腺皮质增生。结果并不能增加皮质激素的合成，而继续使睾酮等性激素大量合成。

运输蛋白、免疫蛋白、 膜载体蛋白、受体蛋白三、基因突变引起非酶蛋白分子的缺陷而导致分子病的发生基因突变除了引起酶蛋白的缺陷以外，还可以通过影响非酶蛋白分子的结构和数量，而导致性状的改变，甚至疾病的发生。非酶蛋白分子结构和数量的异常所引起的疾病，统称为分子病（molecular disease）。

一、名词解释 奢侈蛋白原发性损害分子病二、简答题 1、基因突变如何导致蛋白质功能改变？ 2、苯丙酮尿症患者缺乏哪种酶，试述其发病机制及主要临床症状。

第 三 章

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第三章

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