Prof.Dr.Melek TULUNAY

1. Prof.Dr.Melek TULUNAY Sepsiste Tedavi

2. Koroner-dışı YBÜ’lerinde en önemli ölüm nedenidir Mortalitesi ortalama: %30-50 Son 20 yılda mortalitesinde azalma olmamıştır İnsidansının artacağı düşünülmektedir İnfeksiyona bağlı ölümlerin 3. nedenidir SONUÇ: İnsidans ve mortaliteyi azaltacak yeni stratejilere gereksinim vardır Angus DC. Crit Care Med 2001:29:1303 NatansonC.Crit Care Med 1998;26:1927 Parillo JE. Ann Intern Med 1990;113:227 Bone RC. Cherst 1992;101:594 Ciddi Sepsis: Hala önemli bir sağlık sorunudur

3. Potent antiinfektif ajanlar Agressif sıvı tedavisi Vazopressörler Mekanik ventilasyon Destekleyici tedaviler (hemodializ, HDF, cerrahi) Diğer: AT, GCSF, NO inhibitörleri, antisitokin tedavi, doku faktör yolu inhibitörleri MORTALİTEYİ AZALTAMAMIŞTIR Lee WL. Intensive Care Med 1999;26:1701 Kanji S. Pharmacotherapi 2001:21:1389 Arndt P. Intensive Care Med 2001;27(suppl.):104 Sepsisin Spesifik Tedavisi Oldukça Sınırlıdır

4. Sepsis tedavisinde altın standart hala standart tedavidir • Spesifik Tedavi: Erken antibiyoterapi • Destekleyici Tedavi: • Hemodinamik destek (sıvı+vazopressör/inotrop) • Solunum desteği Fenton KE. Advances in Sepsis 2004;3:75

5. Sepsiste Kanıta Dayalı Tedavi • Spesifik Tedaviler - Antimikrobiyal tedavi Derece E, D - Aktive protein C(drotrecogin alfa) Derece B • Destekleyici Tedaviler - Erken hedefe yönelik tedavi Derece B - Adrenal replasman tedavisi Derece C - Glisemi kontrolü Derece D - Koruyucu ventilasyon (Düşük TV) Derece B • Vazopressör/inotrop • Renal replasman tedavisi Fenton KB. Advances in Sepsis 2003;3:75-78 Dellinger RP Crit Care Med 2004, 32: 858-873.

6. Antimikrobiyal tedavi • Uygun ve erken antibiyoterapi mortaliteyi azaltır • Geniş spektrumlu ABT’nin yaygın kullanılması dirençli MO’ların doğmasına yol açar Kollef MH. Chest 1999;115:462 Ibrahım EH. Chest 2000;118:146

7. Antibiyotik Tedavisi Derece E Derece D • IV antibiyoterapi: tanının ilk saati içinde, kültürlerin alınmasından sonra • Ampirik antibiyoterapi: olası patojenleri (bakteriyel veya fungal) kapatacak • Penetrasyonu iyi bir veya daha fazla ajanla • Toplum ve hastanedeki duyarlılık paternine göre yapılmalı • MO ve duyarlılığı saptanıncaya kadar geniş spektrumlu antibiyotiğe devam edilmelidir Kreger BE. Am J Med 1980;68:344-355. Ibrahim EH. Chest 2000;118:146-155. Hatala R. Ann Intern Med 1996;124-717-725. Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873.

8. Antibiyotik Tedavisi (devamı) Derecee E • Tedavi, 48-72 saat sonra yeniden değerlendirilmelidir • ABT Süresi: 7-10 gün, yanıta göreyönlendirilmelidir • Klinik sendrom infeksiyon dışı nedene bağlı ise ABT kesilmelidir Derece E Derece E Ali MZ. Clin Infect Dis 1997;24:796-809 Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873.

9. Mutlak Risk Azalması = 6.1% Rekombinant insan Active protein C* PROWESS 28-günlük Mortalite – Yüksek Ölüm Riski Olan Hastalar* *APACHE II  25 MortaliteOranı Drotrecogin alfa (active) Plasebo *rhAPC, drotrecogin alfa (activate)’dir Bernard GR. N Eng J Med:2001;344:699

10. Rekombinant insan Active Protein C (SSC kılavuzu önerisi) Derece B • Ölüm riski yüksek olan hastalarda: • APACHE II score  25, veya • Sepsise bağlı MODS veya • Septikşok veya • Sepsise bağlı ARDS • APC’ye, ölüm riskinin yüksek olduğu saptanır saptanmaz başlanmalıdır • APC kullanımı için mutlak veya göreceli kontrendikasyon olmamalıdır Bernard GR. N Eng J Med 2001;344:699-709. Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873.

11. Erken Hedefe Yönelik Tedavi • Yeni tedaviler içinde en çok sağkalım faydası olan tedavi • YB’da normal-supranormal hemodinamik stratejileri: Tedaviye geç başlandığından başarısız

12. Erken Hedefe Yönelik Tedavi • İlk 6 saat içinde tedavinin amacı:EHYTDerece B • SVB 8-12 mm Hg (12-15 –MV yapılan hastalarda) • OAB≥ 65 mm Hg (sıvı + vazokonstriktör) • İdrar miktarı ≥ 0.5 mL/kg/saat • ScvO2veya SvO2 ≥ 70%; İlk 6 saatte sıvı resüsitasyonu ile bu hedefe erişilemezse : -Hematokrit ≥ 30% olana kadar eritrosit transfüzyonu ve/veya - Dobutamin(maksimum 20 mcg/kg/dak) Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873. Rivers E. N Engl J Med 2001;345:1368-77.

13. Erken Hedefe-Yönelik TedavininSonuçları 28-günlük Mortalite 60 46.5% P = 0.01* 50 40 30.5% 30 20 10 0 Standard Tedavi n=133 EHYT n=130 *Temel farklılıkani KVkollapsta idi, MODS‘da değildi ST %21, EGDT’de %10.3; ST %21.8, EGDT %16.2 Rivers E. N Engl J Med 2001;345:1368-77.

14. Vazopressör ve İnotropik Tedavi Derece E • Sıvı resüsitasyonu ile yeterli kan basıncı ve organ perfüzyonu sağlanamayanlarda vazopressör tedaviye başlanmalıdır • Sıvı resüsitasyonu sırasında yaşamı-tehdit eden hipotansiyonu olanlarda hipovolemi henüz düzeltilmemiş olsa da vazopressör tedavi uygulanmalıdır LeDoux D. Crit Care Med 2000;28:2729-2732.Regnier B. Intensive Care Med 1977;3:47-53. Martin C. Chest 1993;103:1826-1831. Martin C. Crit Care Med 2000;28:2758-2765. DeBacker D. Crit Care Med 2003;31:1659-1667.Hollenberg SM. Crit Care Med 1999; 27: 639-660. Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873.

15. Septik şokta hipotansiyonun düzeltilmesinde ilk seçilecek ajan norepinefrinveya dopamindir Norepinefrindaha güçlüdür ve hipotansiyonun düzeltilmesinde daha etkin olabilir Dopamine özellikle sistolik fonksiyonu tehlikede olan hastalarda faydalı olabilir. Daha fazla takikardi yapar ve daha aritmojenik olabilir Derece D Vazopressörler (devamı) LeDoux D. Crit Care Med 2000;28:2729-2732.Regnier B. Intensive Care Med 1977;3:47-53. Martin C. Chest 1993;103:1826-1831. Martin C. Crit Care Med 2000;28:2758-2765. DeBacker D. Crit Care Med 2003;31:1659-1667.Hollenberg SM. Crit Care Med 1999; 27: 639-660. Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873

16. Vazopressörler(devamı) Derece B • Ciddi sepsiste böbreğin korunması için düşük dozda dopamin kullanılmamalıdır • Refraktör şoku olanlarda vasopressin: • İnfüzyon hızı erişkinlerde: 0.01-0.04 ünite/dk’dır • Atım hacmini (SV) azaltabilir Derece E Hollenberg SM. Crit Care Med 1999; 27:639-660. Bellomo R. Lancet 2000; 356: 2139-2143. Kellum J. Crti Care Med 2001; 29: 1526-1531. Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873.

17. İnotropik Tedavi Derece E • Düşük kalp debisi olanlarda dobutamin kullanılabilir • Hipotansiyon varsa vazopressör tedavi ile kombine edilmelidir • Supranormal oksijen sunumu politikası uygulanmamalıdır Derece A Gattinoni L. N Eng J Med 1995;333:1025-1032. Hayes MA. N Eng J Med 1994;330:1717-1722. Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873.

18. Septik şokta düşük-doz kortikosteroid • Rölatif adrenal yetmezlik veya glukokortikoid reseptör rezistansına sık rastlanır • Adrenal yetmezlik mortali- teyi artırır • Düşük doz steroid sonucu düzeltir Keh DH. 2004 Yearbook of ICU Prigent H. Crit Care 2004;8:122 Cooper MS. N Eng J Med 2003;348:727 Annane D. JAMA 2002;288:862 Annane D. JAMA 2000;283:138 Marik PE. Chest 2002;122:1784 Wood AJJ. N Eng J Med 1997;337:1285

19. Düşük-doz Steroidler Plasebo Düşük doz kortikoterapi mortaliteyi azaltır Düşük-Doz Steroid: 28-günlük Mortalite Rölatif Adrenal Yetmezliği Olanlar (ACTH Test Non-responders)(77%) Rölatif Adrenal Yetmezliği Olmayanlar (ACTH Test Responders)(23%) P=0.04 P=0.96 28-günlük Mortalite N=114 N=115 N=36 N=34 Annane D. JAMA 2002;288 (7):868

20. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:512-20 • 40 hasta • Çalışma grubu: 100 mg hidrokortizon (yükleme + 10mg/saat, 3 gün,sonra 3 gün plasebo • MAP, SVR’da artma, CI ve KH’da düşme • Norepinefrine gereksiniminde azalma • İnflamatuar (IL-6, 8,12) antiinflamatuar (TNF reseptör,IL 10, 14) mediatörlerde azalma • Granülosit, monosit ve endotel aktivasyonunda azalma

21. Dijillali Annane. JAMA 2002;288:862-71 KORTİKOTERAPİ VAZOPRESSÖR UYGULAMA SÜRESİNİ AZALTIR

22. Adrenal Replasman Tedavisi: Kortikoterapi Derece C • Yeterli sıvı resüsitasyonuna karşın, yeterli kan basıncı oluşturmak için vazopressör gerektiren hastalarda iv kortikoterapi yapılabilir • 200-300 mg/gün iv HİDROKORTİZON : sürekli infüzyon veya 3-4’e bölünmüş dozlarda, 7 gün Annane, D. JAMA, 2002; 288 (7): 868 Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873.

23. Steroidler (devamı) Grade E • a. Yanıt verenlerin (Adr.yetmezliği olmayanlar) saptanması ve bunlarda tedavinin kesilmesi için 250 mcg ACTH stimülasyon testi kullanılabilir • Yanıtı olanlar:ACTH uygulanmasından 30-60 dk sonra, serum kortizolünde 9 mcg/dL artış gösterenler • Kortikosteroid uygulamak için ACTH stimulation testinin sonucunu beklenmemelidir • Şok düzeldikten sonra, steroid dozu azaltılabilir • Tedavinin sonunda kortikosteroidler azaltılarak kesilebilir • Hidrokortizon rejimine fludrokortizon ilave edilebilir Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873. Annane D. JAMA 2002;288:868

24. Steroidler(devamı) • Şok tedavisinde yüksek doz hidrokortizon (>300 mg/gün) kullanılmamalıdır • Şok yoksa, kortikoterapi yapılmamalıdır Derece A Derece E Bone RC. N Engl J Med 1987;653-658. VA Systemic Sepsis Cooperative Study Group. N Engl J Med 1987;317:659-665. Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873.

25. Glisemi Kontrolü

26. Sıkı glisemi kontrolü • Mortalitede azalma • Morbiditede azalma • Sepsiste %46 azalma • >5 günden fazla YB gerektiren hastalarda YB gününde azalma • Böbrek yetmezliği gelişmesinde azalma • Daha az kritik hastalık polinöropatisi

27. Glisemi Kontrolü (SSK Önerisi) Derece D • En iyi sonuçlar kan glukozu 80-110 mg/dL olduğunda alınır • Kan şekerinin < 150 mg/dL olmasını sağlanmalıdır • Glisemik kontrol stratejisi başlatıldığında tercihan enteral yolun kullanıldığı bir beslenme protokolü başlatılmalıdır • Sürekli glukoz desteği sağlayarak hipoglisemiriski azaltılmalıdır • Bu başlangıçta IV 5% veya 10%’luk dekstrozinfüzyonu ve sonra tolere edilebiliyorsa tercihan enteral nütrisyon ile sağlanabilir Derece E Van den Berghe G. N Engl J Med 2001;345:1359 Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873.

28. Sepsise Bağlı Akut Akciğer Hasarı (ALI)/ARDS’de Mekanik Ventilasyon Mortalite* - Düşük -Geleneksel Tidal Volüme P=0.007 * eve taburculuktan önce ölüm ve asistans olmaksızın solunum GelenekselTidal Volüm Düşük Tidal Volüm ARDSNet. N Eng J Med 2000;342:1301-1308.

29. Sepsise Bağlı Akut Akciğer Hasarı (ALI) /ARDS’de Mekanik Ventilasyon (SSK önerisi) Derece B • Yüksek plato basınçlarına (> 30 cm H2O ) yol açan yüksek tidal volümler ( > 6 ml/kg) den kaçınmalıdır. • Plato basınçları ve TV azaltmak için gerekiyorsa hiperkapniye izin verilebilir (permisif hiperkapni) • Ekspirasyon sonunda akciğer kollapsını önlemek için minimum miktarda pozitif ekspirasyon sonu basıncı (PEEP) uygulanmalıdır Derece C Derece E ARDSNet. N Eng J Med 2000;342:1301-1308. Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873.

30. Sepsise Bağlı Akut AkciğerHasarı (ALI)/ARDS’deMekanik Ventilasyon Derece E • Yüksek FiO2 veya platobasıncıgerektiren ve pozisyon değişikliklerinden etkilenmeyecek hastalarda pron pozisyon düşünülmelidir • Kontrendike olmadıkça, VİP’nin önlenmesi için yatağın başı 45° yükseltilmelidir • Weaning protokole göre yapılmalıdır Derece C Derece A Drakulovic M. Lancet 1999;354:1851-1858.Esteban A. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:512-518. Ely EW. N Engl J Med 1996;335:1864-1869. Esteban A. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:459-465. Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873.

31. Renal Replasman Derece B Akut böbrek yetmezliğinde (hemodinamik instabilite yoksa) sürekli venovenöz hemofiltrasyon ve intermittent hemodiyalizin birbirine eşdeğedir • Sürekli hemofiltrasyon hemodinamik olarak unstabil septik hastalarda sıvı dengesinin sağlanmasında daha kolay bir tedavi yöntemidir Mehta RL. Kidney Int 2001;60:1154-1163 Kellum J. Intensive Care Med 2002;28:29-37. Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873.

32. Sonuç • Sepsiste erken tanı ve tedavi yaşamsal öneme sahiptir • Sağkalım faydası olan tedavilerin çoğu zaman duyarlıdır • Tedavide altın standart hala erken tanı, erken antibiyoterapi, kaynak kontrolü ve destekleyici tedavidir • Ölüm riski yüksek hastalarda rhAPC’nin sağkalımı arttırdığı saptanmıştır. • Sağkalım faydası olan diğer destekleyici tedaviler ise EHYT, koruyucu ventilasyon, sıkı glukoz kontrolu ve septik şokta kortikoterapiyi içermektedir.