dr Nemesi Krisztina

1. dr Nemesi Krisztina A jövő – 3-as kombinációs kezelés chr. Hepatitis C esetén

2. Terápiás lehetőségek • Interferon(CD 8+T sejtek aktivációja fokozódik, protein kináz gátlás) • Ribavirin (RNS proteáz gátlás, vírus mRNS és protein szintézis gátlás) • Proteáz inhibitor – boceprevir, telaprevir (2012?) NS3/4A proteáz gátlók – HCV G1 esetében hatékonyak Csak a kombinációs terápia hatékony, monoterápiában gyorsan rezistencia alakul ki a gyógyszercsoporttal szemben

3. (-)RNA (+)RNA A proteázgátlás helye a HCV replikáció folyamatában 3. Polyproetin lánc készítése a riboszómában (+)RNA 2. Az RNS kicsomagolódása • Bekötődés és • Belépés a sejtbe 4. Polyprotein feldarabolása 6. Replikáció 7. Vírus összeszerelése, kilépés a sejtből 5. Membránózus háló kialakulása Endoplasmás reticulum Adapted from Moradpour D, et al. Nat Rev Microbiol 2007;5:453-63

4. HCV polyprotein feldolgozása 3’ UTR 5’ UTR Structural Proteins Non-structural Proteins NS3 Protease • Serine protease • 4 helyen vágja a nemstruktúrális poliprotein láncszakaszt • Helikáz aktivitással is rendelkezik, melyre az RNS polimerizáció szakaszában van szükség • az NS4A cofactorral együtt működőképes • Aktivitása nélkülözhetetlen a HCV replikációjához • Az aktív helye sekély, és hydrophob Tellinghuisen TL, et al. J Virol. 2007 September; 81(17): 8853–8867.

5. A gyógyulási arányok 1. genotípusú krónikusHCVfertőzés esetén 100 90 80 70 60 50 SVR-arány (%) 40 ~40% 30 28-37% 20 10 7-11% 0 1995-97 1998-2000 2001-11

6. Nagy és egyre növekvő létszámú kezelésre nem reagáló beteg Patients Nem reagáló betegcsoport Naive Patients Treated 2009 2012 2015 2018 2021 2024 2027 Year

7. Direkt ható antivirális szerek előnye Rossz prediktorok mellett is jó gyógyulási esély IL28B CT vagy TT genotípus, F3-4, idős, feketebőrű, társbetegség, magas vírusszám (korábbi kezelésre adott rossz válasz, HCV 1a genotípus, alacsony LDL) Új gyógyulási esély (korábbi non-responderek = partialis responderek és null responderek) A kezelés alatt a vírusszám alakulása mindent kezelés előtti prediktort felülír!

8. Vírusválaszok 8 Kezelés 7 Nulla válasz: kisebb, mint 2 log10: STOP1 6 Relapsus (visszaeső) 5 Áttörés HCV RNS (log10 IU/mL) 4 2 log10 csökkenés 3 Részleges válasz: nagyobb, mint 2 log10, de nem válik nullává: STOP2 2 Kimutatás határa 1 SVR = Gyógyulás 0 -6 0 12 24 48 72 4 Hetek

9. Mit várhatunk az első generációs DAA-któl? Összesen 30%-kal jobb hatás a hagyományos PR kezeléshez képest Null-responder: 5 % 35 % Partialis-responder: 15 % 45 % Naïv beteg: 40 % 70% Kivétel: Relapser: 20 % 80%

10. Hármas kombinációs kezelés jellegzetességei • Lead-in/bevezető kezelés: a hármas kombinációs kezelés előtti 4 hetes kettős kombinációs kezelés (Boceprevir th. esetén) • A STOP szabályok a HCV-RNS szint abszolút értékéhez kötődnek, és nem a kiindulási értékekhez viszonyít • Lehetőség van a terápiás időtartam rövidítésére a jól reagáló betegekben • A direkt vírusellenes készítmények esetében a terápiás adherencia a vírusrezisztencia kialakulásának megelőzése szempontjából nagyon fontossá vált • Gyógyszerinterakciók fokozott figyelmet igényelnek

11. Bevezető kezelés (lead in) 4 hét PR Bevezető kezelés (lead in) Meghatározza a PR érzékenységet 1 log10 csökkenés van-e? (Tizedére csökken-e?) Ha nem: PR esélytelen, PRB 30-40% Csökkenti a vírusszámot Csökkenti a rezisztens mutánsok számát Mellékhatások felmérése Ribavirin adagcsökkentés szükséges? Lázcsillapító alkalmazható (még nincsenek kölcsönhatások) Intolerancia (5-6% „feladja”) Adaptálódás (anaemiához) HCV PCR

12. Első hazai tapasztalatokBoceprevir terápiával Első kezelések 2011 nyarán indultak Összesen 100+50 kezelt beteg/ Mo-n (1000 beteg/Eu) Victrelis (boceprevir) az MSD biztosítja (egyedi OEP engedély alapján) Peg IF + ribavirin OEP finanszírozza (bizottsági engedély, kezelési szám)

13. Első hazai tapasztalatokBoceprevir terápiával Beválasztási kritériumok • HCV G1 genotípus • Korábbi sikertelen IF+ribavirin th. • F3/F4 súlyosságú fibrózis • 100 feletti thrombocytaszám • Korábbi th. alatt nem volt jelentős anaemia • Érvényes engedélyszám • Kontraindikációk hiánya • Beteg írásos beleegyezése a kezelésbe

14. Első hazai tapasztalatokBoceprevir terápiával Kezelés menete 4 hetesbevezető kezelés pegIF+rib. (Ts szerint) + 8 hetes pegIF+rib+boceprevir 12. Héten PCR – ha > 15 IU/ml STOP szabály 24. Héten PCR – ha pozitív STOP szabály Tovább a 3-as kombináció 44 vagy 48. hétig 72. Héten PCR kontroll – gyógyulás?

15. Első hazai tapasztalatokBoceprevir terápiával Victrelis (boceprevir) 200mg Napi 3x4tbl – 7-9 óránként Zsírtartalmú étellel elfogyasztva Gyógyszer hűtőben tárolandó 1 hónapon túl

16. Első hazai tapasztalatokBoceprevir terápiával Gyógyszerkölcsönhatások • Antikonvulzív szerek (phenobarbitál, carbamazepine- pl: Stazepin, Tegretol) • lipid csökkentők(ststinok) • köhögéscsillapító: Radipon • nyugtató, altatók:zolpidem, alprazolam, midazolam, Cipralex, Dormicum, Frontin, Xanax. Leponex • Antibiotikum: Rifampicin, clarithromycin, erythromycin • gomba ellenes szerek: Itraconasol, ketoconazol, voriconazol • drospirenone származkú fogamzásgátló + ethinylestradiol, norethisterone (Yadine, Yasminelle, Tri-regol, Rigevidon, Sensonette. Mercilon, Marvelon, Lyndinette, Jangee, Harmonet, Diane, Femoden stb.)

17. Első hazai tapasztalatokBoceprevir terápiával • kardiológa:(Ca csat. blokkoló) nifedipin, amlodipine, felodipin, diltazem, Logimax, Plendil • ritmuszavaraok: quinidine, verapamil, digoxin, Rythmonorm • gyulladás csökkentők: steroidok, budenozid, azathioprine, Prograf, ciclosporin + kenőcsökben is • Aurobin kenőcs – aranyér • methadone • gyomorsav csökkentő: Ranitidin • véralvadás gátló: Marfarin • PK-mertz, Viregyt • asthma elleni szerek:theophillin, Seretid, Serevent spray • urológia: alfuzosin (Alfetim), sildenafil, tadalafil, vardenafil, (pl.Viagra) • Orbáncfű kivonat

18. Mellékhatások Victrelis (boceprevír) Anaemia kb 40-50% Rossz szájíz / szájnyh. gyulladás / aphták kb 30% Incivo (telaprevír) Anaemia kb 30-40% Kiütések - súlyos kb 5% kezelés leállítás 8-10%