細菌・ウイルス感染、炎症性サイトカイン、紫外線などのストレス刺激

細菌・ウイルス感染、 炎症性サイトカイン、紫外線などのストレス刺激 TNF受容体細胞質直鎖状ユビキチン LUBAC Ub Ub Ub Ub IKK 分解阻害タンパク質 NF-B 炎症、免疫制御に関連する遺伝子の発現核 NF-B 図1LUBACによる直鎖状ユビキチン生成を介したNF-kB経路の活性化機構各種刺激をTNF受容体が感知すると細胞質でLUBACがIkBキナーゼ（IKK）複合体に直鎖状ユビキチンを付加し、IKKを活性化する。活性化したIKKはNF-kBの阻害タンパク質を分解に導き、フリーになったNF-kBは核内へ移行して遺伝子の発現を誘導する。

A20 ZF7 遠位ユビキチン近位ユビキチン図2A20 ZF7と直鎖状ユビキチンとの共結晶構造 A20 ZF7は直鎖状に結合した遠位ユビキチンと近位ユビキチンの両方を同時に認識して結合する。

正常 B細胞リンパ腫 TNF受容体 TNF受容体直鎖状ユビキチン直鎖状ユビキチン LUBAC ZF7 A20 LUBAC ZF7 A20 Ub Ub Ub Ub Ub Ub Ub Ub IKK IKK NF-B 活性阻害 NF-B 活性阻害分解分解阻害タンパク質阻害タンパク質 NF-B NF-B 細胞質細胞質炎症、免疫制御に関連する遺伝子の発現炎症、免疫制御に関連する遺伝子の発現核核 NF-B NF-B 図3A20による直鎖状ユビキチン結合を介したNF-B抑制機構とB細胞リンパ腫との関連正常な細胞では、NF-B活性化の後A20が発現し、A20はZF7を介して直鎖状ユビキチンに結合することで、適切なタイミングでNF-B経路を抑制する。一方、ZF7に異常があるとA20は直鎖状ユビキチンに結合できず、NF-B経路にブレーキが掛からない。このため、持続的なNF-B活性亢進状態になり、発がんに至ると考えられる。

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