注射剂分析

1. 注射剂分析

2. 注射剂 • 注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。 • 注射剂可分为：注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液。 • 注射剂的组成：原料药＋注射用水＋附加剂

3. 注射剂分析的步骤 • 观察注射液的色泽和澄明度 • →鉴别试验、pH值检查、杂质检查 • →按制剂通则规定进行常规检查 • →含量测定

4. 注射剂的鉴别 • 1、直接鉴别 • 2、消除干扰后鉴别

5. 注射剂的鉴别 • 1、直接鉴别 • 采用原料药的方法进行直接鉴别或将溶液浓缩或稀释后进行鉴别 • 例子： • UV鉴别VB12注射液 • 化学法和UV鉴别烟酰胺 • TLC鉴别氢溴酸山莨菪碱注射液 • 硫酸庆大霉素注射液

6. 注射剂的鉴别 • 2、消除干扰后鉴别 • （1）蒸干注射液溶剂，取残渣进行鉴别。 • 例子：化学法鉴别盐酸异丙嗪注射液 • （2）用有机溶剂提取分离主要后进行鉴别。 • 例子：醋酸氢化可的松注射液的鉴别：氯仿提取2次，蒸干，用化学显色反应和IR联合鉴别

7. 注射剂的检查 • 1、常规检查 • 2、其他检查 • 3、杂质检查

8. 注射剂的常规检查 • 装量检查 • 装量差异检查 • 可见异物检查 • 不溶性微粒检查 • 无菌检查 • 细菌内毒素或热原检查

9. 装量检查 • 注射液及注射用浓溶液 • 保证注射液的注射用量不少于标示量 • 测定油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再用干燥注射器及注射针头抽尽后，同前法操作，放冷，检视，每支的装量均不得少于其标示量。

10. 装量差异检查 • 注射用无菌粉末 • 保证含量的均匀度

11. 可见异物检查 • 澄明度检查 • 可见异物指存在于注射剂、滴眼剂中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm。 • 方法：灯检法、光散射法

12. 可见异物检查 • 仪器装置：YB-2型澄明度检测仪

13. YB-2型澄明度检测仪

14. 不溶性微粒检查 • 在可见异物检查符合规定后，用本法检查溶液型静脉注射液中不溶性微粒的大小和数量。（不适用于乳液型、混悬型等注射液） • 方法：光阻法（一法）、显微计数法（二法） • 光阻法不适用于黏度过高和易析出结晶的制剂，也不适用于进入传感器时容易产生气泡的注射剂。

15. 不溶性微粒检查 • 仪器装置： • 层流净化台

16. 不溶性微粒检查 • 仪器装置： • ZWF-J6激光注射液微粒分析仪 • WJ-2E型职能微粒监测仪

17. 不溶性微粒检查法 ZWF-J6激光注射液微粒分析仪 WJ-2E型职能微粒监测仪

18. 注射剂其他检查 • 以植物油为溶剂的注射液： • 碘值、酸值、皂化值、过氧化值

19. 注射剂的杂质检查 • 1、项目 • 多数：PH值，等 • 例子：葡萄糖注射液PH3.2～5.5 • 少数：制定杂质检查、含量均匀度检查 • 例子：葡萄糖氯化钠注射液中5-羟甲基糠醛的检查

20. 注射剂的杂质检查 • 2、取样 • 一般：直接取样检查 • 例子：硫酸罗通定颜色检查 • 少数：稀释或浓缩提取后检查 • 例子：TLC检查氯硝西泮中有关物质

21. 注射剂的含量测定 • 情况分析 • 1、主药含量大，无附加成分或溶剂与附加成分均不干扰→直接进行测定 • 磺胺嘧啶钠注射液用重氮化法测定 • 葡萄糖注射液用旋光度法测定

22. 注射剂的含量测定 • 情况分析 • 2、主药量太小→改用物理化学分析法 • 马来酸氯苯那敏注射液、VB12注射液用分光光度法测定 • 磷酸林可霉素注射液、黄体酮注射液用HPLC测定

23. 注射剂的含量测定 • 情况分析 • 3、主药量大且稳定→直接蒸干后，用重量法或采用与原料药相同的方法测定 • 磺溴酞钠注射液用重量法测定（精密称取本品5ml，置105℃恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，在105 ℃ 干燥置恒重，计算即得。） • 氯化钠注射液用沉淀滴定法，与原料药测定方法相同

24. 注射剂的含量测定 • 情况分析 • 4、主药遇热不稳定→有机溶剂提取后用分光光度法HPLC测定

25. 注射剂的含量测定 • 常见附加剂对含量测定的干扰及排除 • 1、抗氧剂 • 2、助溶剂 • 3、调等渗物 • 4、酸或碱 • 5、溶剂水 • 6、溶剂油

26. 抗氧剂的干扰和排除 • 抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠 • 测定方法：碘量法、铈量法 • 排除方法：加入丙酮作掩蔽剂 • 例子：VC注射液含量测定（亚硫酸氢钠存在，也消耗碘滴定液而使测定值偏高。测定时加入丙酮作掩蔽剂，然后再进行测定。）

27. 抗氧剂的干扰和排除 • 抗氧剂：亚硫酸氢钠 • 测定方法：重氮化法 • 排除方法：加入盐酸后加热，使其分解后再测定 • 例子：盐酸普鲁卡因注射液含量测定（分子中含有芳香第一胺基，可用重氮法测定。但由于加入抗氧剂亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠，因而消耗亚硝酸钠滴定液，使测定结果偏高。测定时加入盐酸迅速加热，使亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠分解，然后用重氮化法测定。）

28. 抗氧剂的干扰和排除 • 抗氧剂：焦亚硫酸钠 • 对主药的测定是否存在干扰取决于所采用的方法。

29. 抗氧剂的干扰和排除 • 例1：盐酸阿朴吗啡注射液含量测定 • 虽含有焦亚硫酸钠作抗氧剂，但加碳酸氢钠后，用乙醚将主药提取再进行分析，焦亚硫酸钠的存在就没有干扰。但所用的溶剂应选用含过氧化物的乙醚，否则阿朴吗啡易被氧化。

30. 抗氧剂的干扰和排除 • 例2：安乃近注射液含量测定 • 含有焦亚硫酸钠作抗氧剂，用碘量法测定时，每1ml焦亚硫酸钠可消耗碘滴定液（0.1mil/L）0.2ml，致使测定结果增高。因此，测定时，先加入甲醛作掩蔽剂，然后再进行测定。

31. 抗氧剂的干扰和排除 • 抗氧剂：硫代硫酸钠 • 排除方法：在测定前可加盐酸，使硫代硫酸钠分解

32. 抗氧剂的干扰和排除 • 抗氧剂：这些抗氧剂 • 测定方法：沉淀滴定法（在中性下能与硝酸银生成不溶性的银盐沉淀，从而干扰测定。） • 排除方法：加入浓硝酸后放置一段时间，使其氧化为硫酸盐后再测定

33. 抗氧剂的干扰和排除 • 总结 这些具有氧化性的滴定液能氧化抗氧剂，导致含量测定结果偏高。 测定方法 氧化还原法 抗氧剂 根据被测主药和抗氧剂性质选择适宜的处理方法

34. 助溶剂的干扰和排除 • 助溶剂→增加注射液的稳定性→影响主药含量测定 • 例：二巯丙醇注射液含量测定 • 常加入苯甲酸苄酯作助溶剂，由于本品为油溶液，其粘度大，在测定时应用内容量移液管精密取样，并加入氯仿-丙酮（1:3）的混和液帮助溶解，再用碘量法测定主药的含量。

35. 助溶剂的干扰和排除 • 例：葡萄糖酸钙注射液含量测定 • 葡萄糖酸钙在水中的溶解度仅有3%，若需配制澄10%葡萄糖酸钙注射液，须加入如乳酸钙、果糖酸钙等钙盐作为助溶剂。当用配位滴定法测定主药含量时，助溶剂要消耗乙二胺四醋酸二钠滴定液，导致测定结果偏高。为了消除其影响，一般可按处方中添加钙盐的量，折算成葡萄糖酸钙的量，并从测定结果中扣除。中国药典（2005）规定加入的钙盐按钙计算，不得超过葡萄糖酸钙中含有钙量的5.0%。

36. 调等渗物的干扰和排除 • 调等渗物：氯化钠 →干扰主药含量测定 →设法予以排除或改用其它方法进行测定

37. 酸或碱的干扰和排除 • 调节酸碱度：酸或碱 • →干扰主药含量测定 • →有机酸或生物碱类盐的注射液，在配制时用盐酸调节酸度，就不能用银量法进行测定。

38. 溶剂水的干扰和排除 • 溶剂水——非水滴定法（有机碱、生物碱盐酸盐原料药含量测定多采用） • →先将溶剂水除掉后再进行测定

39. 溶剂水的干扰和排除 • 1、主药对热比较稳定 →直接取注射液蒸干，用原料药的方法进行测定 • 例子：磷酸可待因注射液、乳酸钠注射液、氨甲环酸注射液、盐酸麻黄碱注射液等的含量测定

40. 溶剂水的干扰和排除 • 2、主药对热不稳定 →有机溶剂提取，蒸干有机溶剂，再进行测定 • 例子：盐酸氯胺酮注射液、氢溴酸烯丙吗啡注射液、二盐酸奎宁注射液（先加氨试液使成碱性，再用氯仿振摇萃取，合并氯仿液，置水浴上蒸去氯仿，再用非水滴定法测定。）的含量测定

41. 溶剂油的干扰和排除 • 油质注射液 • →在测定前摇匀，量取适量，加入有机溶剂（如乙醚、氯仿、石油醚，等）溶解或稀释后，再按不同的方法测定。

42. 溶剂油的干扰和排除 • 例子：甾体激素类油状注射液，如黄体酮注射液、苯丙酸诺龙注射液、丙酸睾酮注射液：量取供试品后，采用乙醚多次洗涤移液管的内壁，并在温水浴中挥散乙醚，然后用甲醇分次提取主药后，再进行测定。 • 分析：因主药均溶于乙醚，且植物油也易溶于乙醚，故先用乙醚溶解、洗涤和稀释。然后根据主药溶于甲醇的原理，用甲醇提取、分离，而排除植物油的干扰后，用PHLC测定。

43. 每课一句 必须记住我们学习的时间有限的。时间有限，不只由于人生短促，更由于人事纷繁。 ——斯宾塞