Karbonhidrat Metabolizması ile İlgili Hastalıklar

1. Karbonhidrat Metabolizması ile İlgili Hastalıklar Prof.Dr.Sabahattin Muhtaroğlu

4. KARBONHİDRAT EMİLİM BOZUKLUKLARI • Oldukça sık görülen bozukluklardır. Gıda alımından kısa bir süre sonra görülen, • karında şişlik ve ağrı, gaz oluşumu ve • şiddetli ishal ile karakterize hastalıklardır. • Emilimi bozuk olan karbonhidrat, bağırsak bakterileri • tarafından metabolize edilince gaz oluşturur, monosakkarid birikimi su emilimini engeller, bağırsak içi basıncı artar ve ozmotik diyare olarak bilinen patlayıcı tarzda(eksplosif diyare) bir ishal biçimi ortaya çıkar.

5. Karbonhidrat emilimi bozukluklarının sebebi, emilimini sağlayan enzimlerin noksanlığıdır, bunların başında disakkaridaz yetersizliği gelir. • Laktaz Yetmezliği • Bilindiği gibi laktazjejunumda bulunan ve süt şekeri laktozu glukoz ve galaktoza parçalayan bir disakkaridazdır. • Laktoz bağırsaklardan emilmeyen bir monosakkarittir ve bu nedenle birikmesi halinde bağırsak lumeni ile bağırsak çeperi arasında ozmotik gradiyent oluşur, su ve elektrolitler bağırsağa dolar ve ozmotik diyare(ishal) meydana gelir.

6. gazlar • Kalın bağırsaklarda mevcut bakterilerin etkisiyle de laktoz parçalanır ve hidrojen, karbon diokside ve metan gibi gazlar meydana gelir. • Karın şişliği, karın ağrısı ve ishal hastalığın en önemli bulgularıdır.

7. 3 tip laktaz yetmezliği vardır • 1.Primer laktaz yetmezliği : Otozomal resessif olarak geçer. Yetersiz laktaz sentezi vardır. Hastalık bulguları ,enzimin sentez durumuna ve hastanın aldığı laktoz yüküne bağlı olarak değişir. Laktoz intoleransı olarak ta bilinir. En çok görülen tiptir. • Bebeklik döneminde kısmen yeterli olan laktaz aktivitesi zamanla azalır, hele süt içilmesi adet haline getirilmemişse bu azalma daha belirgin olur. Siyah ırkta bu tip yetmezliğe daha sık rastlanır.

8. 2.Sekonder laktaz yetmezliği: • Çeşitli nedenlerle (akut diyare, kolit, bağırsak rezeksiyonu, HIV enfeksiyonu, NSAID -non steroid antiinflammatuvary drug- kullanımı gibi) bağırsak mukozasının bozulması sonucu sonradan ortaya çıkar. • 3. Konjenital alaktazya: Nadir görülen bir tiptir. Laktaz sentezi doğuştan itibaren gerçekleşmez..

9. Laktaz yetmezliğinin belirlenmesi için çeşitli testler • 1. Laktoz tolerans testi: Hastaya sıvı ortamda hazırlanmış 50 g laktoz verilir ve 30 dakika aralıkla 4 kan örneği alınarak glukoz yükselmesi izlenir. Kan glukozu; • • %30 mg ve daha fazla yükselmişse sonuç normaldir. • • %20 - %30 mg arasında yükselmişse sonuç şüphelidir. • • %20 mg dan az yükselmişse laktaz yetmezliği kesindir. • 2. Nefeste hidrojen ölçülmesi: Bağırsakta gaz oluşumuna bağlı olarak solunumla hidrojen atılımında artış gözlenir. • 3. Barsak biyopsisi • 4. Dışkı pH sının 5.3 ten düşük olması önemli bir tanı kriteridir.

10. Sükraz Yetmezliği • Bulgular laktaz yetmezliğine benzer ve doğumdan hemen sonra başlayabilir. • Disakkaridaz yetmezliği olan hastalarda disakkaridüri saptanmıştır .

11. Emilimleri benzer mekanizmalarla gerçekleşen glukoz ve galaktozun emilim • bozuklukları tanımlanmıştır. • Bu hastalıklarda glukoz ve galaktozun beraberce aktif transportunu sağlayan mekanizmada oluşan sebep olarak ortaya tek noktalı bir mutasyon çıkmaktadır.

12. KARACİĞERİ TUTAN KARBONHİDRAT METABOLİZMASI HASTALIKLARI • Karaciğer karbonhidrat metabolizmasında merkezi bir rol oynar. • Glikojen yapımı,glikojen yıkımı, • glukonegenez, keton cisimlerinin yapımı, • glukoz dışındaki monosakkaridlerin glukoza dönüşümü, kan glukozunun regülasyonu gibi önemli metabolik olaylar karaciğer sayesinde gerçekleşir. Bu olaylar genellikle metabolik yol üzerinde yer alan bir enzimin doğuştan itibaren kusurlu veya noksan oluşu nedeniyle • ortaya çıkar, bir başka tanımla bu hastalıklar Doğuştan Metabolizma Hastalıkları • (Inborn Errors of Metabolism) grubuna girer.

13. 1. Glikojen Yapım Bozuklukları • 1.1. Glikojen Sentaz Noksanlığı: • Ağır hipoglisemi ile seyreder. • Karaciğer glikojeni ileri derecede azalmıştır. • 1.2. Dallandırıcı Enzim noksanlığı: Dallanma noktaları olmayan düz zincirden oluşmuş bir glikojen birikimi vardır. Kan glukozu oldukça düşüktür. Karaciğer sirozu ve portal hipertansiyon bulguları vardır. • Hastalar uzun ömürlü değildir.

14. 2. Glikojen Yıkım Bozuklukları - Glikojen Depo Hastalıkları • 2.1. Von Gierke Hastalığı - Tip I Glikojenoz (Glukoz-6-Fosfataz noksanlığı): • Sentezlenen glikojen glukoz haline dönüşemez ve karaciğerde birikir. Karaciğer dışında böbrek ve ince bağırsakta da birikme olur. • Glukoz-6-fosfataz glikojen yıkımının son enzimi olduğu için bu hastalarda biriken başlıca madde Glukoz-6-fosfattır. • Bu maddenin birikimi çeşitli metabolik sonuçlar doğurur. • Bunlar hipoglisemi, laktat ve keton cisimleri oluşumunda artış, hiperürisemi ve karaciğer yağlanmasıdır. • Az ve sık beslenme ile yaşam bir süre sürdürülebilirse de hastaların hayatı uzun değildir.

15. 2.2. Pompe Hastalığı - Tip II Glikojenoz (Lizozomal alfa glukozidaz Noksanlığı): • Lizozomlarda glikojen parçalanması kusurludur. Organizmanın her yerinde özellikle karaciğer, kalp ve kas dokularında santral sinir sisteminde normal yapıda glikojen birikmesi olur. Organ büyümeleri güçsüzlük, kalp yetmezliği başlıca belirtilerdir. • 2.3. Cori Hastalığı - Tip III Glikojenoz ( Dal kırıcı enzim noksanlığı): • İleri derecede dallanma gösteren bir glikojen vardır. Karaciğer büyümesi, hipoglisemi başlıca bulgulardır. • Sık beslenme ile hastalar normal bir yaşam sürdürebilirler.

16. 2.4. Hers Hastalığı - Tip VI Glikojenoz ( Fosforilaz noksanlığı): Karaciğerin • glikojen içeriği artmıştır, hipoglisemi görülür. • 2.5. Tip VIII Glikojenoz ( Fosforilaz kinaz noksanlığı): Tip VI ya benzer.

18. KAS DOKUSUNU TUTAN GLİKOJEN DEPO HASTALIKLARI • 1. Mc Ardle Sendromu-Tip V Glikojenoz: ( Kas dokusu fosforilazının noksanlığı): Hastalar kolayca yorulur. Karaciğerdeki glikojen metabolizması normaldir.Bu nedenle epinefrin verildiği zaman kan glukozu yükselir (karaciğerden gelir), ancak kanda laktat (kastan gelmez) yükselmesi olmaz. • 2. Tauri Hastalığı- Tip VII Glikojenoz- (Kas dokusu ile eritrositlerdeki fosfofrüktokinaz noksanlığı) : Ekzersiz intoleransı ve hemolitik anemi görülür.

19. FRÜKTOZ METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI • Diyetle Fazla Früktoz alınması • Hatırlanacağı gibi früktoz, çoklukla früktoz-1-fosfat üzerinden metabolize edildiği için organizmanın başlıca metabolik kontrol enzimi olan fosfofrüktokinazın kontrolu dışındadır ve glukoza kıyasla daha süratli metabolize edilir. • Bu nedenle diyetle yüksek miktarda früktoz alan kimselerde yağ asitlerinin sentezi, esterifikasyonu ve VLDL salınması artar, sonuçta plazmada trigliserit ve LDL kolesterol düzeyleri yükselir.

20. Glukoneogenez Fruktoz Fruktokinaz Fruktoz-6-fosfat Fruktoz-1,6-bifosfataz Fruktoz-1-P Fruktoz-1,6-bifosfat Aldolaz B Dihidroksi aseton fosfat Gliseraldehid Piruvat Gliserol Fruktoz metabolizması

21. Herediter Früktoz İntoleransı • Aldolaz B yahut 1-fosfofructoaldolaz olarak bilinen enzimin yetersizliğine bağlı bir hastalıktır Organizmada früktozun kullanılamaması nedeniyle hipoglisemi ve hepatik ve renal bozukluklar ortaya çıkar. • Oldukça nadir olan bu hastalık (1/40000) otozomal resessif olarak taşınır. • Bu hastalara früktoz-1-fosfat birikimi vardır. Bu birikim karaciğer ve proksimal tubuluslarda ortaya çıkar ve gelişen toksik tablo nedeniyle karaciğer yetmezliği ve Fanconi sendromu olarak bilinen böbrek hastalığı gelişir.

22. Ayrıca, früktozun glukoza dönüşememesi hipoglisemi nedenidir. • Hastalığın en önemli bulgusu hipoglisemidir. Hastalara tanı amacı ile früktoz yükleme testi yapılması ölümle sonuçlanabilecek ölçüde tehlikelidir. Zira früktozun kullanımı sırasında oluşan früktoz-1-fosfat, karaciğer fosforilazını inhibe ederek glikojenin glukoza dönüşümünü engeller ve bu sırada oluşan şiddetli hipoglisemi ölüme yol açabilir. • Karaciğer bozukluğunun bir sonucu olarak konjuge bilirübin yükselmesi ile karakterize bir sarılık ve karaciğer enzimlerinde yükselme gözlenir.

23. Bu hastaların idrarında redüksiyon yapan früktoz bulunur ve ayrıca mevcut Fanconi sendromu nedeniyle yoğun aminoasidüri görülür. • Diyetten früktoz ve sükrozun uzaklaştırılması tedavi için gereklidir.

24. Früktoz-1,6-Bifosfataz Noksanlığı • Bu hastalık glukoneojenez ile ilgili bir bozukluktur. Früktoz-1,6-Bifosfataz glukonoejenezde yer alan önemli bir enzimdir, dolayısıyla enzim noksanlığında glukoneojenezin işleyişi ciddi bir şekilde bozulur. • Laktik asit, glukoneojenezde çoklukla kullanılan bir artık maddedir, dolayısıyla bu enzim noksanlığında en çok biriken madde de laktik asit olur ve laktik asidoz hastalığın en göze çarpıcı bulgusudur.

25. GALAKTOZ METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI • Galaktozemiler • Galaktoz metabolizmasının 3 önemli enzimi vardır Galaktozemiler, bu enzimlerden birinin eksikliği ile ortaya çıkan doğuştan metabolizma hastalıklarıdır. • Tip1 Galaktozemi • Galaktoz-1-fosfat üridil transferaz eksikliği sonucu ortaya çıkar.Galaktoz-1-fosfat birikimi; sonucu mental gerilik, gözde katarakt, karaciğerde siroz ve böbreklerde harabiyetele ortaya çıkar . • 1/50.000 doğumda rastlanılan bu herediter hastalık otozomal resessif olarak geçiş yapar.

26. Glikojen ATP ADP Galaktoz-1-P uridil transferaz Galaktoz Gal-1-P UDPGal UDPG Galaktokinaz G-1-P UDPG Galaktoz metabolizması

27. Hastaların idrarında redüktif şeker vardır, ancak bu glukoz değildir. Kan glukozu normaldir, fakat hastalarda hipoglisemik konvulsiyonlara meyil vardır. • Direkt bilirübin artmıştır, transaminazlar ve diğer karaciğer enzimleri yükselmiştir. • Tanı amacıyla galaktoz yükleme testi yapılması hipoglisemik konvülsiyonlar nedeniyle tehlikeli olabilir. Eritrositlerdeki galaktoz-1-fosfat üridil transferaz ölçüm yapılarak kesin tanı konur.

28. Tedavi için diyetten galaktoz ve galaktoz içeren gıdaların kaldırılması şarttır. • Tip2 Galaktozemi • Hastalığın sebebi galaktokinaz noksanlığıdır. • Tip3 Galaktozemi • Noksan olan enzim uridil difosfogalactose-4-epimeraz dır.

29. GLUKOZ METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI • DİABETES MELLİTUS • Diabetes Mellitus (DM) en sık görülen karbonhidrat metabolizması bozukluğudur. Toplumdaki görülüş sıklığı yaklaşık olarak %5 tir. • DM, karbonhidrat metabolizması dışında yağ ve protein metabolizmalarının da bozulmasına yol açar. • DM , mutlak veya göreceli bir insülin yetersizliğidir. İnsülin sekresyonu azalõrken glukagon sekresyonu da artar. • Ortaya çıkan tüm metabolik bozukluklar, bu iki hormon arasındaki dengenin bozulmasından kaynaklanır. Hastalığın ortaya çıkış nedenleri olarak otoimmünite, viral hastalıklar, heredite ve diyet ileri sürülmektedir.

30. DM ; 3 farklı formda görülür • 1. Tip I Diyabet: İnsüline Bağımlı Diyabet (IDDM): Sıklıkla 30 yaşın altında görülür. • Bu nedenle juvenil diyabet ismini alır. Otoimmünite, viral enfeksiyonlar, herediter faktörler sorumlu tutulmaktadır. • Mutlaka insülinle tedavi edilmelidir. • 2. Tip II Diyabet: İnsüline Bağımlı olmayan Diyabet NIDDM: 40 yaşın üstünde, aile hihayesi olan, çoğunlukla şişman olan kimselerde görülür. • insülinle tedaviye gerek duyulur. Diyet, oral antidiyabetikler ve ekzersiz yeterlidir

31. 3. Gebelikte görülen diyabet: Gestational Diabetes Mellitus.Genellikle yaşlı hamilelerde, 24 -28. haftalarda ortaya çıkar. Yüksek kan şekeri doğumdan • sonra normale döner. Daha önce doğum ağırlığı fazla olan bebek dünyaya getirmiş annelerde bu tür diyabetten şüphelenilmelidir. • DM de ortaya çıkan metabolik bozukluklar çok yönlüdür ve ayrıntılı bir biçimde incelenmelidir.

32. DM de KH metabolizma bozukluğu • 1. Karaciğer ve kas hücrelerinde membranlardan glukoz geçişi bozulmuştur. Hücreye giremiyen glukoz kanda birikir(hiperglisemi). • 2. Hücreye girebilen glukozun fosforilasyonu bozulmuştur. Bu olay hücre içinde glukoz kullanımının azalmasına, fosforile edilemiyen glukozun hücre dışına kaçmasına yol açar. • 3. Glikojen sentezi azalmış, glikojen yıkımı artmıştır • 4. Glikoliz yavaşlamıştır

33. 5. Pirüvatın oksidatif dekarboksilasyonu yavaşlamıştır. • 6. Glukoneogenez artmıştır. İnsulin yetmezliğinde amino asit yıkımındaki artış pirüvat yapımını hızlandırır. • Öte yandan lipolizdeki hızlanma nedeni ile miktarı artan asetil-KoA, glikolizi yavaşlatırken pirüvat karboksilazı stimüle ederek pirüvattan OAA yapımını artırır. Bu artış alfa-ketoglutarat üzerinden de desteklenir.

34. Diabetes mellitus ta glukagon sentezi artar. • Glukagon en kuvvetli glukoneogenetik hormondur. Bu hormon glukoneojenezin anahtar enzimi olan PEPCK enziminin sentezini stimüle eder. • Bu enzim de OAA tı fosfoenolpirüvata çevirerek glukoneojenezi süratlendirir Bir diğer glukoneogenetik enzim olan früktoz-1,6-bifosfataz, insülin yokluğunda daha aktiftir ve tüm bu faktörlerin bir araya gelişi ile, insülin noksanlığında artmış bir glukoneojenez • ortaya çıkar. Endojen yoldan glukoz sentezinin artması hiperglisemi ile sonuçlanır,

35. 7. TCA siklüsünde Asetil-KoA nın oksidasyonu bozulmuştur. İnsülin varlığında TCA siklüsünün başlangıç maddesi olan OAA düzeyi normal olduğu zaman bu siklüs verimli bir biçimde çalışır, asetil-KoA lar herhangi bir birikim olmadan kolayca okside olur ve ATP sentezi gerçekleşir. • Ancak, insülin yokluğunda OAA bol miktarda sentezlenmesine rağmen bütünüyle artmış glukoneojeneze kaydığı için asetil-KoA oksidasyonuna yeterli OAA kalmaz ve sonuçta asetil-KoA birikimi gerçekleşir.

36. İnsülin yokluğunda glukoneojenezdeki artış

38. Glukoneogenez • wPropiyonik asit, metil malonik • asitüzerinden süksinik aside dönüşür. Bilindiği gibi süksinik asit TCA siklüsü ara maddesidir ve bu metabolit aracılığı ile glukoz sentezi gerçekleşir

40. Propiyonattan glukoz sentezi geviş getiren hayvanlarda oldukça işlek bir yoldur. • B12 vitamini yetmezliğinde veya doğuştan metilmalonil-KoA mutaz yokluğunda • idrarda metilmalonik asit artışı ve • asidozla karakterize bir metabolik hastalık gelişir.

41. Glikoliz-genetik defektler • Glikoliz enzimlerinden herhangi birinin tümden yokluğu ölümcüdür, özellikle temel enerji kaynağı olarak glukozu kullanan beyin ve eritrosit etkilenmiş ise. • Piruvat kinaz yetersizliği(10.000/1)en çok rastlanadır.Eritrositlerin %5-25 normal PK aktivitesine sahiptir. • Hemolitik aneminin şiddeti enzimin residual aktivitesine bağlıdır.

42. G6PD eksikliği • Bakla birçok insanı favizm denilen ve ölümcül olabilen hastalığa uğratmıştır. • Favizmde, eritrositler bakla yedikten 24-48 saat sonra parçalanarak kana serbest hemoglobin salar. • Sarılık ve bazen böbrek yetmezliğine neden olabilir.Bu belirtilerin genetik bir temeli vardır. • G6PD eksikliği yaklaşık 400 milyon insanı etkilemektedir.