Varnandi meðferð og bóluefni við RS veirusýkingu

1. Varnandi meðferð og bóluefni við RS veirusýkingu Föstudagsfyrirlestur Þór Friðriksson læknanemi 5. mars 2010 Mynd: http://www.ijsselmeerziekenhuizen.nl/kinderafdeling/page.php?page=RSouders

2. Respiratory Syncytial Virus (RSV) • Veldur árlegum faröldrum • Sýkir aðeins öndunarfæri • Snertismit algengast, dropasmit mögulegt • Nánast 100% barna hafa smitast fyrir 2-3 ára aldur. • Breytileg birtingarmynd • Efri loftvegasýking algengust í fullorðnum • Neðri loftvegasýking algengari í börnum • Bronchiolitis, apnea, croup, pneumonia/itis, • Eyrnabólga • Lagast oftast á innan við viku

3. Alvarlegt kvef? • Áhættuþættir fyrir alvarlega sýkingu: • Smábörn < 6 mán • Fædd fyrir 35 viku • Undirliggjandi lungnasjúkdómur (t.d. BPD) • Börn með meðfædda hjartagalla • Ónæmisbældir (BMT, ígræðslur, hvítblæði) • Mikill astmi • (Eldra fólk á stofnunum eða með undirliggjandi sjd) • Tengsl við asthma / recurrent wheeze • Tengsl við SIDS

4. Veirufræði • Paramyxoviridae • Hjúpuð RNA veira • Non-segmented ss(-)RNA • Myndar 10 prótein • Attachment (G) • Binst frumum • Fusion (F) • Smitar frumu og myndar syncytia • RSV-A og RSV-B EM mynd: http://www.smittskyddsinstitutet.se/upload/VIR/virusbilder-hogupplosta/

5. Ónæmisfræði Th2 fruma Cytotoxic CD8+ T fruma Lungnaskemmdir Recurrent wheeze Asthmi? KILL vs B fruma Th1 fruma Vernda gegn smiti IgA, IgG, IgM og IgE Drepa sýkinguna

6. Meðferð við RS • Súrefni og öndunarstuðningur • Bronchodilators? • Sykursterar? • Sterar + bronchodilator? • Ribavirin, sýklalyf, heliox, surfactant, hypertonic saltvatn, montelukast, anti-RSV mótefni

7. RSV mótefni • RSVIG – Polyclonal úr blóðgjöfum, dottið af markaði • Palvizumab (Synagis) • Monoclonal mótefni gegn RSV F-próteini • AAP mælir með fyrirbyggjandi gjöf í vissum áhættuhópum • Fyrirburum, smábörnum með BPD, alvarlega congenital hjartagalla eða ónæmisbældir. • Gefið mánaðarlega i.m. oft í 5 mánuði yfir RS tímabilið. • Aukaverkanir sjaldgæfar – aðallega ofnæmisviðbrögð • Ógeðslega dýrt • Motavizumab (MEDI-524, Numax) • 18x öflugra en palvizumab • Non-inferior m.v. palvizumab í high-risk börnum

8. Meðferðir í þróun • Lítlar antiviral sameindir • Virka á sýkingarferli veiru, t.d. samruna við frumur • BTA9881 (Biota/AstraZeneca), TMC353121 (Tibotec/Johnson & Johnson), VP14637 (ViroPharma/RSVCO), YM-53403 (Yamanouchi), Compound D (Boehringer-Ingelheim), RSV604 (Arrow/Novartis) • siRNA – Small interfering RNA • Double stranded RNA sameindir • Valda RNA interference, sértæk truflun á tjáningu gens • Öflugt antiviral in vitro og í dýratilraunum • Rannsóknir að hefjast í mönnum • ALN-RSV01

9. RSV bólusetningar

10. Bólusetningar • Fyrsta RSV bóluefnið prófað fyrir 40 árum • Formalín óvirkjun RS veira • Algjört flopp • 80% þeirra sem fengu bóluefnið þurftu innlögn á spítala vs 5% sem fengu það ekki • Myndaði líklega Th2 CD4+ T frumursvör en ekki nægilega góð mótefni gegn veirunni • Ekkert RSV bóluefni á markaði í dag 

11. Tilraunabóluefni 21. aldar • Veiklaðar RSV • Vaxa best við hitastig < 37°C • Lofar góðu • Erfðatækni • Prótein fjarlægð úr veirunni til að minnka virulence • Subunit bóluefni • Allskonar prótein úr veirunni sullað saman við ónæmisglæða • Bundið við ónæmisvaldandi bakteríuprótein • Virus like particles

12. Tilraunabóluefni 21. aldar • Vector bóluefni • Veiruprótein grædd í bakteríur eða aðrar veirur • DNA bóluefni • Hægt að gefa á ýmsan máta • Intramuscular, intradermal, intranasal og GENE GUN • Virkar eitthvað í músum

13. Takk fyrir Murata, Y. 2009. “Respiratory Syncytial Virus Vaccine Development”. Clin Lab Med 29; 725-739 Piedra, PA et al. 2009. “Bronchiolitis in infants and children: Treatment; outcome; and prevention”. UpToDate (sótt 4/3/10) Barr, FE et al. 2009. “Respiratory syncytial virus infection: Treatment and prevention”. UpToDate (sótt 4/3/10) Barr, FE et al. 2009. “Respiratory syncytial virus infection: Clinical features and diagnosis“. UpToDate (sótt 4/3/10) Ogra, PL. 2004. “Respiratory syncytial virus: The virus, the disease and the immune response”, Paediatr Respir Rev. 2004;5 Suppl A:S119-26. Nokes, JD. 2008. “New strategies for control of respiratory syncytial virus infection”. Curr Opin Infect Dis. 2008 Dec;21(6):639-43. Greenough A. 2009. “The year in review”. Paediatr Respir Rev. 2009 Jun;10 Suppl 1:2-5. Ramilo, O. 2009. “Evolution of prophylaxis: MoAb, siRNA, vaccine, and small molecules”. Paediatr Respir Rev. 2009 Jun;10 Suppl 1:23-5.

14. Áhættuhópar

15. Palvizumab • IMpact-RSV trial – BPD og fyrirburar • 4,8% vs 10,6% - 55% lækkun • 1502 sjúklingar með BPD og fyrirburar < 35 vikna • Hjartveik börn • 1287 börn með alvarlega hjartagalla • Færri RSV innlagnir (5,3 vs 9,3% - 45% lækkun) • Minni súrefnisþörf hjá inniliggjandi • Færri legudagar (367 vs 876 – 56%) • Mortality svipað í báðum hópum (3,3 vs 4,3%) • Dregur hugsanlega úr recurrent wheezing í fyrirburum án krónísks lungnasjúkdóms • 421 nýburar án krónísks lungnasjúkdóms, 191 fengu palvizumab og voru ekki lagðir inn á spítala. 76 sem fengu ekki palvizumab lögðust inn á spítala en 154 ekki. Recurrent wheezing metið milli 19 og 43 mán aldur var 8% í palvizumab hóp á móti 16% í hinum.

16. “Oxygen is vitally important and there is no evidence that any other therapy is consistently or even occasionally useful“ Reynolds, 1963