循证医学、循证实践 及其新动向 西安交通大学医学院第一附属医院 吕卓人

1. 循证医学、循证实践及其新动向西安交通大学医学院第一附属医院吕卓人循证医学、循证实践及其新动向西安交通大学医学院第一附属医院吕卓人

2. 何谓循证医学？ 为什么循证医学对临床工作十分重要？ 循证医学如何指导临床实践？ 临床试验的结果可信还是不可信？ 如何理性面对循证医学？ 吕卓人

3. 第一篇应用随机对照设计方案的临床论文由英国著名的生物统计学家Bradford Hill于1948年发表在≪British Medical Journal≫，首次将严密的数理统计理论应用于临床医学的科研设计，成功地探讨了链霉素对肺结核的疗效 随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）作为一种评价新疗法的可靠设计方法逐渐被临床医生所接受 以RCT为基本研究方法的循证医学（Evidence-based Medicine，EBM）逐渐发展、成熟、完善 现代医学已基本完成从经验医学向EBM的转变 EBM的发展 吕卓人

4. 一、循证医学的概念和内容

5. Daniel J.Friendland (1998): 应用最多的有关信息，通过明智的确认和评估，作出医学方面决策的实践活动 David Sackett (2000): 慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究证据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合，制定出病人的治疗措施 循证医学的概念

6. 古代医学（15世纪中叶）：医学被称为art 或skill，医学重视医生的经验，称为“ 经验医学” 近代医学（15世纪后半叶以后的4个世纪）：自然科学的发展使医学的理论建立在实验的基础上，形成了“ 实验医学” 现代医学（19世纪中叶至今）：细胞的发现和细胞生物学、细胞生理学、细胞病理学的形成是现代医学的第一个里程碑 以分子生物学为主要依托，使医学深入到分子水平，成为现代医学发展的第二个里程碑 医学的发展与循证医学 吕卓人

7. 将动物实验中得到的结论直接用于临床与疗效－安全性的矛盾将动物实验中得到的结论直接用于临床与疗效－安全性的矛盾 将分散、个别的观察性研究或经验方法在临床上推广，以至临床上的诊治手段相互矛盾 单纯依据病理生理机制，推论的临床疗效与实际效果间的矛盾 以症状及生物学指标改善的评估体系与预后不佳的矛盾 微观的研究结果与宏观疗效间的矛盾 存在的问题和矛盾 吕卓人

8. 对传统医学局限性的认识 RCT及汇总分析的结果逐步被认可 如何评价与选择文献的问题十分严重： 1980－1998年中医及中西医结合13种核心期刊中，属RCT者占10.1%,CCT占7.7%；双盲占2.2%；多数缺乏正确的统计方法，不良反应观察很少，常缺乏客观指标，极少有阴性结果的文章发表，对长期生存质量、病死率、大样本、多中心的观察很少 循证医学的诞生与发展背景 吕卓人

9. 日益尖锐的卫生经济学问题： 医疗费用增长过快：1997年职工医疗费用比1978年增加了28倍，平均年递增19％卫生资源配置条块分割、重复建设、整体利用率低高新技术滥用现象普遍： 一些高新技术在不具备条件的地方被滥用 低效、无效的“ 新技术”泛滥 效果相近但费用高的所谓新技术滥用 任意扩大新技术的应用范围陈旧、无效、落后的技术继续在使用 吕卓人

10. 在市场经济的冲击下，没有严格验证和良好效果的治疗或药物泛滥：例如由于存在发表偏倚、小样本及普遍低质量的随机对照试验，中草药治疗慢性乙型肝炎目前尚无充分依据在市场经济的冲击下，没有严格验证和良好效果的治疗或药物泛滥：例如由于存在发表偏倚、小样本及普遍低质量的随机对照试验，中草药治疗慢性乙型肝炎目前尚无充分依据 缩小与先进国家差距的良好机遇，与国际分享资源和信息成果 吕卓人

11. Cochrane(70年代）提出：现有的临床诊治措施中，仅20%被证明有效。因而疾呼临床实践需要证据Cochrane(70年代）提出：现有的临床诊治措施中，仅20%被证明有效。因而疾呼临床实践需要证据 大量的临床随机对照试验（randomized-controlled trial, RCT)得的出惊人的结论，使得临床医生开始怀疑常用的诊治方法是否合适，有必要应用循证医学的思维和方法寻求最佳证据。因此，如RCT、Meta-分析、系统评价等方法应运而生，Internet的发展及推广，更使循证医学如虎添翼 吕卓人

12. 循证医学的主要内容： 1.医学决策的制定 (1)准确认识临床上面临的问题， 了解解决问题所需的信息 (2)决策的分析 (3)成本-效果分析 2.医学信息的使用 (1)用先进手段进行高效检索 (2)充分利用新的医学文献 吕卓人

13. 3.医学信息有效性的评估 采用信息技术和逻辑方法，更精确的设 计、分析及临床流行病学的方法 (1)医学研究可靠性评估的指导原则 (2)应用医学研究结果的指导原则 (3)综合性文献资料的评价 • 决策的全过程为“批判地评估过程”，以 能应用最新最佳的成果解决问题 • EBM为一线医师提供“渔”而不是“鱼” 吕卓人

14. 以死亡率、心脑血管事件、生活质量为主要观察终点，设计严密的前瞻性、多中心、大样本、随机化、双盲、对照临床试验(RCT)，才能获得大量令人信服的有力证据以死亡率、心脑血管事件、生活质量为主要观察终点，设计严密的前瞻性、多中心、大样本、随机化、双盲、对照临床试验(RCT)，才能获得大量令人信服的有力证据 汇总分析(MA)是将具有相同目的，相互孤立的多项RCT的资料进行严格的质量分析，经统计学处理，从新的综合数据中得出可靠的结论 系统评价(SR)则按照特定的病种和疗法，全面收集全球范围内质量可靠的RCT和MA，综合分析，得出简明扼要的结论 RCT、MA、SR作为评价某种治疗之有效性和安全性最可靠的金指标 循证医学研究方法和特点 吕卓人

15. 前瞻性、多中心、随机、 对照临床试验(RCT) 专业知识 正确? 临床决策 科学的证据 有普遍意义 的临床资料 个人临床经验 可靠? 个体化! 小范围的临床研究 病人治疗 吕卓人

16. 循证医学最佳证据的结晶－指南 “急性心肌梗死诊断与治疗指南”（2001）中：RCT 18个，涉及的 RCT 18个 “慢性心力衰竭治疗建议”（2002）中：RCT 31个，涉及的 RCT 71个 “中国高血压防治指南”（1999）中：RCT 11个，涉及的 RCT 13个 “中国高血压防治指南”（修订本，2005）中：RCT 27个，涉及的 RCT 45个 吕卓人

17. 许多学者提出：循证医学的广泛推广，可与显微镜的发明相媲美，是临床医学研究与实践的新纪元和里程碑许多学者提出：循证医学的广泛推广，可与显微镜的发明相媲美，是临床医学研究与实践的新纪元和里程碑 吕卓人

18. 原有的治疗方法或诊断手段被肯定或否定。可望改善“ 该用的没用”或“ 滥用、误用”的诊断和治疗方案；以指南指导临床实践 估计将节约20％以上的医疗资源 明显改善病人的远期疗效和生活质量 形成循证系列学科，为现代医学注入新的活力 循证医学可带来的变化 吕卓人

19. 二、从临床试验到临床实践 （循证实践） from clinical trial to practice 指南来自于临床试验的证据，又是临床实践的指南 吕卓人

20. EBM最主要的特征是任何临床决策都必须有科学依据，即用大量设计正确、方法严谨的大样本或多中心RCT的结果来指导临床医生的医疗实践EBM最主要的特征是任何临床决策都必须有科学依据，即用大量设计正确、方法严谨的大样本或多中心RCT的结果来指导临床医生的医疗实践 EBM推广和应用的第一阶段：接受RCT的证据 临床经验、体会或动物实验结果的推论、传统的观念 ↔ 临床试验的证据 EBM推广和应用的第二阶段：将RCT的结果转化为临床实践 临床试验的证据 → 指南 ⇄ 临床实践（个体化） EBM推广和应用的发展阶段 吕卓人

21. 确定临床实践中需解决的疑难的问题：可靠的第一手资料，仔细分析论证确定临床实践中需解决的疑难的问题：可靠的第一手资料，仔细分析论证 检索有关医学文献：从文献中找出并弄清相关资料，分析评价 严格评价文献：应用EBM质量评价标准，从证据的真实性、可靠性、临床价值及其适用性作出具体评价 应用最佳证据：指导临床决策 临床实践：总结经验，提高医疗质量和临床学术水平 循证医学实践“ 五步曲” 吕卓人

22. 证据来源 www.thecochranelibrary.com www.pubmed.gov

23. www.clinicalevidence.com

24. 证据的水平 吕卓人

25. * ESC不鼓励应用类别Ⅲ 推荐强度的类别 吕卓人

26. 不管是否同时接受溶栓治疗或直接PCI 治疗，无禁忌证的患者应立即给予-阻滞剂口服治疗，(CLASS I) 无禁忌证的患者立即给予-阻滞剂静脉治疗是合理的，特别是伴有快速心律失常或高血压的患者(CLASS IIa) STEMI 急诊室处理：-阻滞剂治疗(ACC/AHA Guidelines 2004) STEMI = ST段抬高急性心肌梗死 吕卓人

27. Guidelines for the management of stable angina Level of evidence Immediate short term relief Short acting sublingual or buccal nitrate prn 1C Intolerant (eg fatigue) or contraindication 1A Beta blocker Treatment aimed at relief of symptoms Symptoms not controlled Heart rate lowering Ca. antagonist eg diltiazem/verapamil 1A Intolerant Add dihydropyridine calcium antagonist Symptoms not controlled after dose optimisation Intolerant or ineffective 1A either/or Long acting nitrate or transdermal nitrate Long acting dihydropyridine calcium antagonist 1B +/- combination of both 1C 吕卓人

28. 三、理性面对循证医学 临床试验的结果可信不可信？ 临床试验的演变 循证医学是怎样推动、促进实验医学的发展？ 吕卓人

29. EBM推广和应用的发展阶段 EBM推广和应用的第三阶段：正确评估RCT的结果，以指导临床 评估内容：①对科学性、可靠性的评价；②干预措施的疗效和安全性的评价 RCTs的结果是否真实、可靠？（设计完善、执行可靠、数据完整、统计方法合理） RCTs的结果是否有临床重要价值？ RCTs的结果是否适用于，如何适用于具体的临床实践？ 吕卓人

30. 随机分组和同期对照，可以避免与时间变化有关的许多偏倚，可以消除、控制和平衡许多已知或未知的偏倚随机分组和同期对照，可以避免与时间变化有关的许多偏倚，可以消除、控制和平衡许多已知或未知的偏倚 在有一定样本量的基础上，保证了试验组与对照组间除了治疗措施不同外，其他非处理因素有一定的可比性 采用盲法，可避免许多观察性偏倚 RCT有严格的诊断标准，使研究对象的纳入和排除多有严格的规定 RCT方案的优点是主要的，成为临床疗效研究的“金方案” RCT方案的优点 吕卓人

31. 研究对象的总体状况（危险因素、年龄、高血压类型）研究对象的总体状况（危险因素、年龄、高血压类型） 干预强度（单或多种药物、药物剂量） 评价试验终点的设置（致死或非致死事件、住院率等） 不同药物的多重作用，联合用药影响 样本大小（采样偏差、假阳性或阴性） 观察时间（终点发生率） 影响试验结果的因素 吕卓人

32. 常见的疑惑： 不同RCTs的结果间不一致，如何解释？ RCT结果按已有的知识无法解释，提出新的挑战，需作进一步的研究 RCTs间或阳性干预措施间的比较是否具有可比性，其差别是否有意义？ RCT自身的局限性 病例选择的局限性；代表性较差；研究人群、年龄、地域的差异 样本数有限 观察随访时间的限制 依从性 吕卓人

33. 伦理学与方法学的矛盾 其它临床效益未纳入和未涵盖终点外的因素（如副作用、价格） 研究设计缺陷 某些研究不能用RCT 质控措施、资料质量与可信度等均可造成已知或未知的偏倚 不同专家评价角度，可有不同的评估结果 吕卓人

34. RCT → 汇总分析 → 系统评价 Meta analysis systimatic review 前瞻性Meta分析 Meta分析 对照组：安慰剂对照 → 阳性药物对照（有效干预措施对照）⇒ “阳性结果”↓ 安慰剂组（基线危险度）→ 危险程度明显下降↓⇒ “阳性结果”↓ 统计学方法：Serial Median Matching（VALUE） 循证医学是一门正在不断发展中的新兴学科！ 吕卓人

35. 合并治疗药物的患者数比较(安慰剂组) 吕卓人

36. 心血管死亡率和心肌梗死发生率比较 (安慰剂组) 吕卓人

37. RCT的结果(outcome)是指受试者在干预措施作用下所发生有临床意义的临床事件和相关指标的变化RCT的结果(outcome)是指受试者在干预措施作用下所发生有临床意义的临床事件和相关指标的变化 结果指标(outcome measurement)是受试因素作用于受试对象所呈现的效应，也称效应指标 结果指标有时也称终点指标(endpoint criteria)，即研究终点时所应用的测量指标或标准 终点指标（end results，endpoint criteria，end events） 吕卓人

38. 结果处于两个极端之间：死亡与痊愈—相对容易确定，但死亡原因有时不易确定结果处于两个极端之间：死亡与痊愈—相对容易确定，但死亡原因有时不易确定 死亡与痊愈间的结果相当宽，中间指标较难确定，需要研究者作出判断 重要的是将测量指标的偏倚降到最低 必须选择特异性强、客观的、令人感兴趣的，能在整个随访期进行观察的重要指标 但即使是客观的指标，观察者的主观性在分析中也可能发生偏倚；因此，设计严密的研究，观察者在分析时须采用“盲法” 吕卓人

39. 主要终点（主要结果指标）：那些最重要和主要的，对病人影响最大，病人最关心、最希望避免的临床事件，如死亡、AMI、心衰加重、重要器官损害、疾病的复发等主要终点（主要结果指标）：那些最重要和主要的，对病人影响最大，病人最关心、最希望避免的临床事件，如死亡、AMI、心衰加重、重要器官损害、疾病的复发等 随着医学模式的转变，综合评价病人主观感受、功能状态、生存质量的指标也越来越多地应用 次要终点（次要结果指标）：那些较重要，可用来支持主要结果指标的数据，能反映干预所引起主要结果指标的变化，并在一定条件下可替代主要结果指标，包括生物学指标、体征等 主要终点(primary endpoint)和次要终点(secondary endpoint) 吕卓人

40. 客观———————— 主观 harder———————— softer “宽终点”和“窄终点” “硬指标”和“软指标”(一级终点和二级终点) 吕卓人

41. 临床试验往往周期长、费用高，特别采用生存率等远期疗效为结果的试验临床试验往往周期长、费用高，特别采用生存率等远期疗效为结果的试验 医疗技术的进步，有效药物的广泛使用，受试者的预后大大改善，尤其是阳性药物和干预措施间的对照，促使RCT的终点指标应随着发生变化 有必要选用一些生物学指标或近期疗效等次要指标“替代”主要指标——替代指标（Surrogate measurement）或综合数个主要指标和/或次要指标——联合终点（复合终点） 替代指标和联合（复合）终点 吕卓人

42. 研究终点比较 ACTION试验的次要终点CAMELOT试验的主要终点 全因死亡 心血管原因死亡 非心血管原因死亡 急性心肌梗死 顽固性心绞痛 新发显著的心力衰竭 致残性卒中 外周血管重建 PCI CABG 冠状动脉造影 心血管原因死亡 非致死性心肌梗死 因心绞痛住院 因充血性心力衰竭住院 致死性和非致死性脑卒中 新诊断的外周血管疾病 冠脉血运重建 心脏骤停复苏 一过性脑缺血发作（TIA） 吕卓人

43. 研究终点比较的结论 施仲伟，医学论坛报 ，2004，30（48）：30版 • CAMELOT试验一级终点事件包含内容更多，如冠脉血运重建、TIA • ACTION试验中，PCI、CABG及冠状动脉造影属于二级终点事件 ——ACTION试验的二级终点组成与CAMELOT试验的一级终点组成相类似 • CAMELOT试验某些事件如脑卒中和外周血管疾病的界定标准相对于ACTION而言，更为宽泛 吕卓人

44. 评价药物疗效或安全性的终点事件必须基于以下几个方面:评价药物疗效或安全性的终点事件必须基于以下几个方面: 降低病死率 提高远期生存率 减少重要的心血管事件 改善生活质量 RCT的主要和次要终点的选择视研究的目的而定 不能简单、笼统地谈论“一级终点”和“二级终点” 不同RCT间的比较更应慎重 终点事件的确立和评价原则 药物治疗最终的目的 吕卓人

45. 不同的RCT如何根据试验目的确定不同的临床事件作为主要（一级）终点或次要（二级）终点？不同的RCT如何根据试验目的确定不同的临床事件作为主要（一级）终点或次要（二级）终点？ 如何理解不同终点事件的临床意义？ 在目前基线治疗不断提高的情况下，硬终点如死亡率等很难取得差异，因此，应对软终点、替代指标和复合（联合）终点应给予更多的关注 对于大规模RCT，不应只看主要终点或硬终点、软终点是否阳性，更应注重各终点事件实际内容的临床意义 关于临床试验终点的思索 吕卓人

46. GEMINI试验 • Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives • n=1235 随访35周 均与ACE-I或ARB合用 • Carvedilol： 6.25 ~ 25 mg bid 平均17.5mg bid(35mg/d) • Metoprolol tartrate：50 ~ 200mg bid，平均256mg/d • 一级终点: 治疗5个月时平均ΔHbA1c C组较好 0.13%, p=0.004 • 二级终点: 胰岛素抗性改善C 组较好，新发微量白蛋白尿 M 组较多 • 副作用: 二组相似，M组的平均心率比C组慢1.6次/分, p<0.001, 心动过缓发生率以 M 组较多 AHA 2004;292:2227-2236 吕卓人

47. GEMINI 试验：几点质疑 • 药物的剂型和剂量的合理性？临床实践的合理性？ • 剂型：Metoprolol tartrate 而非 Metoprolol succinate？ • 剂量：4 倍于用于评价疗效的COMET 试验的剂量？ • Carvedilol 在两者中完全相同 • 结果：M组心动过缓发生率较高, 就是 1过度阻滞的表现 • 药物：毒副作用与峰浓度成正比，疗效与谷浓度正比 • 替代观察指标的改善是否必定与临床预后改善相 平行，Surrogate marker = improved outcomes? 吕卓人

48. ASCOT-BPLA研究流程 19,342人 接受降压治疗 研究结束时，85人因随访不规律被排除 随机19,257人 9,618 人分配接受阿替洛尔  苄氟噻嗪 9,639 人分配接受氨氯地平  培哚普利 • 121人信息不完整 • 81人最后一次随访仍生存 • 24人经同意退出 • 16人失访 • 171人信息不完整 • 102最后一次随访仍生存 36人经同意退出 • 33人失访 • 9618人用于主要终点ITT人群评价 • 9,447有完整资料( 8,627人生存 820人死亡) • 9639 人用于主要终点ITT人群评价 • 9,518人有完整资料 (8,780人生存738人死亡) 吕卓人

49. ASCOT- BPLA 主要终点 比较新型降压药物联合方案 (CCB±ACEI)与传统降压药物联合方案 (-阻滞剂±利尿剂) 对于预防非致死心肌梗死和致死性冠心病事件(主要终点)的疗效 吕卓人 B. Dahlof, P. Sever, N. Poulter, etc. for the ASCOT investigators. Lancet 2005; 366:895-906

50. 所有终点总结 Unadjusted Hazard ratio (95% CI) 0.90 (0.79-1.02) 0.87 (0.76-1.00) 0.87 (0.79-0.96) 0.84 (0.78-0.90) 0.89 (0.81-0.99) 0.76 (0.65-0.90) 0.77 (0.66-0.89) 0.84 (0.66-1.05) 1.27 (0.80-2.00) 0.68 (0.51-0.92) 0.98 (0.81-1.19) 0.65 (0.52-0.81) 1.07 (0.62-1.85) 0.70 (0.63-.078) 0.85 (0.75-0.97) 0.86 (0.77-0.96) 0.84 (0.76-0.92) 主要终点Non-fatal MI (incl silent) + fatal CHD 次要终点Non-fatal MI (exc. Silent) +fatal CHD Total coronary end pointTotal CV event and proceduresAll-cause mortalityCardiovascular mortalityFatal and non-fatal strokeFatal and non-fatal heart failure 3级终点SilentMI Unstable anginaChronic stable anginaPeripheral arterial diseaseLife-threatening arrhythmiasNew-onset diabetes mellitusNew-onset renal impairment 事后分析 Primary end point + coronary revasc procs CV death + MI + stroke 1.00 1.45 2.00 0.50 0.70 吕卓人 阿替洛尔  苄氟噻嗪更好 氨氯地平  培哚普利更好 The area of the blue square is proportional to the amount of statistical information