死因と要介護の原因は異なる

1. 高齢者の健康実態 死因と要介護の原因は異なる

2. 介護度と基礎疾患 ６５歳以上の要介護の原因（平成１３年国民生活基礎調査より） 主治医意見書に記載された要介護状態の原因と考えられる疾患

3. Photograph of an arterial plaque

4. マクロ像(脂肪線状)：弾力性の保たれた大動脈に黄色を帯びた比較的境界明瞭なマクロ像(脂肪線状)：弾力性の保たれた大動脈に黄色を帯びた比較的境界明瞭な 平坦隆起が散見される（円内）。

5. ミクロ像（HE弱拡大）：大動脈の内膜はびまん性に肥厚している。ミクロ像（HE弱拡大）：大動脈の内膜はびまん性に肥厚している。

6. ミクロ像（HE強拡大）：内皮直下には細胞質内に脂質を貯留した泡沫細胞の集簇がミクロ像（HE強拡大）：内皮直下には細胞質内に脂質を貯留した泡沫細胞の集簇が 観察される（青円）。

7. マクロ像(硬化斑)：大動脈の弾力性はやや乏しく、真珠様の光沢をもつ白から灰白色マクロ像(硬化斑)：大動脈の弾力性はやや乏しく、真珠様の光沢をもつ白から灰白色 の隆起斑（円内）が散見される。

8. ミクロ像(HE弱拡大)：内膜の線維性肥厚が認められ、中膜が菲薄化している。ミクロ像(HE弱拡大)：内膜の線維性肥厚が認められ、中膜が菲薄化している。 粥腫は小さく、欠くこともある

9. マクロ像(複合病変)：大動脈の弾力性は失われ、高度の石灰化、潰瘍形成がみられる（矢印）。潰瘍には血栓の付着をみる。線維斑にこれらの病変が加わったものを複合病変と呼ぶ。下のほぼ正常な大動脈と比較！マクロ像(複合病変)：大動脈の弾力性は失われ、高度の石灰化、潰瘍形成がみられる（矢印）。潰瘍には血栓の付着をみる。線維斑にこれらの病変が加わったものを複合病変と呼ぶ。下のほぼ正常な大動脈と比較！

10. ミクロ像(HE中拡大)：線維性に肥厚した内膜に石灰化、コレステリン裂隙を伴うミクロ像(HE中拡大)：線維性に肥厚した内膜に石灰化、コレステリン裂隙を伴う 粥腫形成がみられる。

11. 粥状硬化症の病理変化 高脂血症 高血圧 糖尿病 喫煙　etc. 平滑筋増生 脂質の蓄積 内膜傷害 炎症細胞浸潤 細胞外基質の増加

13. NEJM 2005;352,1685- Atherosclerotic Lesion in a Human Artery.

14. NEJM 2005;352,1685- Activating Effect of LDL Infiltration on Inflammation in the Artery.

15. NEJM 2005;352,1685- Scavenger receptor ↓ Phagocytosis ↓ Foam cell TLR receptors ↓ Signal cascade ↓ Cell activation ↓ Cytokines Proteases Radicals Role of Macrophage Inflammation of the Artery.

16. Recruitment of Leukocytes to the site of infection Sequence of Inflammation Figure 2-4 The multistep process of leukocyte migration through blood vessels, shown here for neutrophils. The leukocytes first roll, then become activated and adhere to endothelium, then transmigrate across the endothelium, pierce the basement membrane, and migrate toward chemoattractants emanating from the source of injury. Different molecules play predominant roles in different steps of this process-selectins in rolling; chemokines (usually displayed bound to proteoglycans) in activating the neutrophils to increase avidity of integrins; integrins in firm adhesion; and CD31 (PECAM-1) in transmigration. Neutrophils express low levels of L-selectin; they bind to endothelial cells predom in antly via P- and E-selectins. ICAM-1, intercellular adhesion molecule 1; TNF, tumor necrosis factor.

17. infection atherosclerosis • 共通点！ • 血管を場とする生体反応 • マクロファージの働き • Proinflammatory cytokine

18. NEJM 2005;352,1685- Effects of T-Cell Activation on Plaque Inflammation.

19. NEJM 2005;352,1685- The Cytokine Cascade.

20. ①動脈硬化症は炎症である。 ②複数の原因による内皮細胞障害が起点である。 ③LDLは、内皮細胞障害、マクロファージの活性化に関わる。 ④炎症反応はLDLの供給とマクロファージの活性化により持続する。

21. リポタンパク質代謝

22. 血液検査では、 • リポ蛋白に含まれるコレステロール量を総コレステロール値、リポ蛋白に含まれる中性脂肪量を中性脂肪値として測定する。 • 血清中の脂質の基準値は、総コレステロールが220mg/dl未満、LDLコレステロールが140mg/dl未満、HDLコレステロールが40以上、中性脂肪（トリグリセリド）が150mg/dl未満とされる。 • 血液検査で、どれか一つの項目が、基準値を上回る人は、高脂血症と診断される。

26. Lipoproteins • particles found in plasma that transport lipids including cholesterol • lipoprotein classes • chylomicrons: take lipids from small intestine through lymph cells • very low density lipoproteins (VLDL) • intermediate density lipoproteins (IDL) • low density lipoproteins (LDL) • high density lipoproteins (HDL)

27. SMU BME 0.9 1.20 0.97 1.0 1.05 B48 A-I A-II B100 CI,II,III D,E,H B100 CI,II AI,II CI,II,III D,E Lipoprotein as a subproteome in plasma

28. Composition and properties of human lipoproteins most proteins have densities of about 1.3 – 1.4 g/mL and lipid aggregates usually have densities of about 0.8 g/mL

29. Overview of lipoprotein synthesis and metabolism TG代謝　　　①食事性脂肪の小腸上皮による吸収から始まる。 　　　　　　②再構成されたTGはｶｲﾛﾐｸﾛﾝに取り込まれ、リンパ管経由で血液へ移行する。 　　　　　　③FAの一部は脂肪細胞に取り込まれTGに再構成される。 ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ代謝　①ｺﾚｽﾃﾛｰﾙは肝臓でacetylyCoAから新生されたりリサイクルされる。 　　　　　　②HMGA還元酵素が律速酵素である。 　　　　　　③VLDLに取り込まれて血中へ移行する。 　　　　　　④HDLは末梢からｺﾚｽﾃﾛｰﾙを回収して肝臓に戻る。 　　　　　　⑤肝小腸循環経路がリサイクルに重要である。 cholesterol Fatty acid Tryglyceride

30. The LDL receptor • characterized by Michael Brown and Joseph Goldstein (Nobel prize winners in 1985) • based on work on familial hypercholesterolemia • receptor also called B/E receptor because of its ability to recognize particles containing both apos B and E • activity occurs mainly in the liver • receptor recognizes apo E more readily than apo B-100

31. Representation of the LDL receptor (839 aa) extracellular domain is responsible for apo-B-100/apo-E binding intracellular domain is responsible for clustering of LDL receptors into coated pit region of plasma membrane

33. Cholesterol sources, biosynthesis and degradation • diet • only found in animal fat • biosynthesis • primarily synthesized in the liver from acetyl CoA • biosynthesis is inhibited by LDL uptake by the liver • degradation • only occurs in the liver • cholesterol is converted to bile acids コレステロールは、１日約０．３ｇが食餌から吸収され、 約１．５～２ｇが体内（主に、肝臓）で合成される。

34. Biosynthesis of cholesterol - synthesis of acetoacetyl CoA The molecule that makes fats, or burns them.

35. Biosynthesis summary

36. Atherosclerosis • hardening of the arteries due to the deposition of atheromas • heart disease is the leading cause of death • caused by the deposition of cholesteryl esters on the walls of arteries • atherosclerosis is correlated with high LDL and low HDL

37. Photograph of an arterial plaque

38. Factors promoting elevated blood lipids • age • men >45 years of age; women > 55 years of age • family history of CAD • smoking • hypertension >140/90 mm Hg • low HDL cholesterol • obesity >30% overweight • diabetes mellitus • inactivity/ lack of exercise

40. アテローム(粥腫) 大動脈粥状硬化症 軽度〜中等度 動脈瘤破裂 潰形形成 高度 石灰化

42. 内膜 中膜 外膜

43. 大動脈粥状硬化症 内膜 中膜 外膜

44. 泡沫状マクロファージ 平滑筋細胞の増生 リンパ球浸潤 細胞外基質の産生

45. 骨化 石灰化 コレステリン結晶 硝子化

46. 心筋梗塞 冠動脈の粥状硬化症 〜プラークの破綻、血栓形成

47. がんによる死亡数＝心＋脳血管疾患

48. おまけ コレステロールパラドックス 高すぎる→心疾患、脳卒中 低すぎると→うつ病、脳卒中

49. おまけ

50. Drugs