临床常用抗菌药物作用机制
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临床常用抗菌药物作用机制. 上海第二医科大学 瑞金临床医学院 洪秀华. 抗菌药物 是指具有杀菌或抑菌活性的抗生素和化学合成药物。. 抗菌素抑菌杀菌作用. 抗菌素抑菌杀菌作用. 抑制细胞壁合成 抑制细菌蛋白质合成 破坏细胞膜 抑制 DNA 复制. 青霉素类抗生素 —— 构效关系. 四个原子的  - 内酰胺环和五个原子噻 唑环 有天然青霉素、氨基组、 羧基组青霉素、脲基组青霉素三组 引入不用的基团有不同的效应. 青霉素类抗生素作用机制( 1 ). 作用于细胞壁合成后阶段的酶: 转糖基酶 转肽酶

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临床常用抗菌药物作用机制

上海第二医科大学

瑞金临床医学院

洪秀华


  • 抗菌药物是指具有杀菌或抑菌活性的抗生素和化学合成药物。



抗菌素抑菌杀菌作用

抑制细胞壁合成

抑制细菌蛋白质合成

破坏细胞膜

抑制DNA复制


青霉素类抗生素——构效关系

  • 四个原子的-内酰胺环和五个原子噻唑环

  • 有天然青霉素、氨基组、羧基组青霉素、脲基组青霉素三组

  • 引入不用的基团有不同的效应


青霉素类抗生素作用机制(1)

  • 作用于细胞壁合成后阶段的酶:

    转糖基酶

    转肽酶

    D-羧肽酶

    内肽酶

    青霉素结合蛋白


青霉素类抗生素作用机制(2)

  • 抑制转肽酶活性

  • 转肽酶的转肽反应

  • 青霉素结构与D-Ala-D-Ala相似,误认为底物-内酰胺环打开




青霉素结合蛋白

  • 存在于所有细菌

  • 其数量、分子大小及与-内酰胺类抗生素的亲和力随细菌种类不同而不同。

  • 定位于胞质膜的表面,均是-内酰胺类抗生素潜在的靶子。


青霉素结合蛋白

  • 表1-4 大肠埃希菌青霉素结合蛋白的概况

    PBP种类功能具高亲和力的抗生素

    1A和1B 转肽酶和转糖基酶青霉素G和各种头孢菌素

    于细胞延伸时延伸肽聚糖链

    2 转肽酶和转糖基酶阿莫西林和亚胺培南

    启动新生肽聚糖插入延伸位点

    3 转肽酶和转糖基酶头孢氨苄

    特异作用于横膈形成

    4 羧肽酶和内肽酶不明

    为新生链准备攻击位点

    5和6 羧肽酶决定交联程度头孢西丁

    7 不明亚胺培南


青霉素类抗生素杀菌效应

  • 细菌裂解 细胞壁结构松散,无法承受胞内渗透压而膨胀,和自溶素的激活有关。

  • 不裂解的 抑制某一种pBp,不诱导自溶素激活。

  • 抑菌效应


青霉素种类和抗菌活性(1)

  • 天然青霉素 青霉素G、青霉素V

    不产青霉素酶的革兰阳性球菌、革兰阴性菌和厌氧性细菌。

  • 耐青霉素酶青霉素

    甲氧西林 methacillin

    苯唑西林oxacillin

    氯唑西林cloxacillin等异恶唑类青霉素


青霉素种类和抗菌活性(2)

广谱青霉素

  • 氨基组:作用于青霉素G敏感菌,大部分大肠埃希菌,奇异变形杆菌,流感嗜血杆菌。包括氨苄西林(ampcillin)、阿莫西林(amoxicillin) 。

  • 羧基组:作用于产-内酰胺酶 肠杆菌科和假单胞菌 ,对氨苄西林无效的革兰阴性杆菌 ,协同氨基糖苷类抗生素对肠球菌抑菌作用,包括羧苄西林(carbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)。


青霉素种类和抗菌活性(2)

  • 脲基组 :对铜绿假单胞菌有抑制作用, 包括美咯西林(mezlocillin)、阿洛西林(azlocillin)和哌拉西林(piperacillin)。

  • 青霉素+-内酰胺抑制剂 :作用于产-内酰胺的革兰阴性和阳性细菌。包括:①氨苄西林-舒巴坦ampicillin-sulbactam(unasyn);②替卡西林-克拉维酸(即替美丁)ticacillin-lavulanate(Timentin);③阿莫西林-克拉维酸(即安美汀)amoxicillin-clavulanate(Augmentin);④哌拉西林-他唑巴坦(即他唑新) piperacillin-tazobactam。


头孢菌素类抗生素——构效关系

  • 天然头孢菌素(cephalosporins)具有7-氨基头孢烷酸结构 ,即由-内酰胺环和二氢噻嗪环组成

  • 头孢菌素中有两个可供修饰的位点,两个修饰位点的联合作用效果使之获得更好的抗菌活性 。


头孢菌素作用机制

  • 头孢菌素与青霉素的作用机制相似,它和青霉素结合蛋白结合抑制细菌细胞壁合成。PBP位于质膜,不同的头孢菌素与不同PBP结合、发生不同效应,使菌体形成丝状体或球形体,最终溶解死亡。






一、单环β-内酰胺类抗生素

其它β-内酰胺类抗生素

  • 由单个-内酰胺环和该环连接的不同侧链构成,母核为3-氨基单菌霉酸。

  • 本类抗生素对染色体或质粒介导的-内酰胺酶相当稳定,对革兰阴性菌外膜有良好的穿透作用,并和阴性需氧菌的PBP3结合,抑制细胞分裂,促使细菌死亡。

  • 对革兰阴性菌作用强,对革兰阳性菌和厌氧菌几乎无作用 ,包括氨曲南(aztreonam,菌克单) 等。


其它β-内酰胺类抗生素

二、头霉素类和氧头孢烯类

  • 1. 头霉素(cephamycins)抗生素

    化学结构 、抗菌谱与抗菌活性与头孢菌素相似 ,常将该类抗生素置于第2代头孢菌素中论述,包括头孢西丁(cefoxitin)、头孢替坦(cefotetan) 、头孢美唑(cefmetazole)。

    它们对革兰阴性菌产生的-内酰胺稳定,对革兰阳性菌有较好的抗菌活性,特点为对包括脆弱类杆菌厌氧菌有高度抗菌活性 。


其它β-内酰胺类抗生素

二、头霉素类和氧头孢烯类

2. 氧头孢烯类(moxalactam)

具有第三代头孢菌素的特点,抗菌谱广,杀菌作用强,对-内酰胺酶高度稳定,对临床分离的产酶耐药阴性菌有很强的抗菌作用。


其它β-内酰胺类抗生素

三、碳青霉烯类

  • 青霉素类噻唑环的硫原子被碳原子取代

  • 对其它所有的由质粒或染色体介导的-内酰胺酶稳定,因而是目前所使用抗生素中有最广抗菌谱的药物。

  • 但对耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)仍显示耐药。

  • 该类抗生素有亚胺培南(impenem)、米洛培南(meropenem)、必安培南(biapenem)、帕尼培南(panipenem)。


-内酰胺酶抑制剂

  • -内酰胺抑制剂与-内酰胺酶有较高的亲和性以竞争性和不可逆的抑制方式发挥作用,与-内酰胺类抗生素联用能增强后者的抗菌活性 。

克拉维酸

舒巴坦

他唑巴坦


氨基糖苷类抗生素

种类及构效关系

  • 由链霉菌属和小单胞菌属发酵滤液中提取 。

  • 含2个或多个氨基糖分子,1个六元环氨基环醇,以糖苷键结合。


氨基糖苷类抗生素

作用机制

  • 细菌核糖体30S小亚基发生不可逆的结合

抑制mRNA的转录和蛋白合成

造成遗传密码子的错读,产生无意义的蛋白质

• 依靠其离子的吸附作用,吸附在菌体表面,造成细胞膜的损伤,为杀菌类抗生素 。

• 通过主动的运输进入胞质内 ,当和细胞壁合成抑制物联合使用时产生协同作用 。


氨基糖苷类抗生素

种类和抗菌活性


喹诺酮类抗生素

构效关系和作用机制

  • 喹诺酮类(quinolones)是一组具有潜在抗菌活性的抗生素 。

  • 在萘啶酸基本母环上6位被氟取代,多数7位上有一个哌嗪环 。

  • 作用于DNA旋转酶。该旋转酶(II型拓扑异构酶)在原核细胞DNA复制过程中引入负超螺旋结构,使复制移动时不因张力太大而不能前进。由于药物拮抗了该酶,干扰了细菌DNA复制、修复和重组。


喹诺酮类抗生素种类和抗菌活性


大环内酯类抗生素构效关系

分子结构中具有14~16个原子的大脂肪族内酯环,内酯环的不同位点有甲基和羟基取代物,通常在5位上连接有一个糖苷替代基,有的在3位上连有第二个糖苷基。

作用机制

大环内酯类抗生素可逆结合在细菌核糖体50S大亚基的23S单位上,抑制肽酰基转移酶,影响核蛋白位移,抑制细菌蛋白合成和肽链的延伸。


大环内酯类抗生素种类及抗菌活性


四环素类抗生素

构效关系

本类抗生素均具有四个线性紧连的萘环母核 。6位、7位修饰后的半合成四环素,具有高血液浓度,对某些耐受四环素的菌株有较高的活性 。

作用机制

细菌的30S核糖体亚单位结合,阻滞酰基转移RNA与信使RNA核蛋白体的受位位点的结合,阻滞肽链延伸,抑制蛋白质合成。


四环素类抗生素种类及抗菌活性


氯霉素构效关系、作用机制

  • 氯霉素主要作用于细菌70S核糖体的50S亚基,使肽链延长受阻而抑制蛋白合成,从而抑制细菌的生长。


林可酰胺类构效关系、作用机制

•细菌50S核蛋白体亚基结合,抑制蛋白合成,并可干扰肽酰基的转移, 阻止肽链的延长。

•盐酸林可霉素(lincomycin)、克林霉素(clindamycin)。克林霉素是治疗肺部厌氧菌感染的最佳药物,也是衣原体性传播性疾病的首选药物。


糖肽类抗生素

构效关系和作用机制

一个或多个肽聚糖合成中间产物D —丙氨酰— D丙氨酸末端形成复合物,可阻断肽聚糖合成中的转糖基酶、转肽基酶及D-D羧肽酶作用,从而阻止了细胞壁的合成。


糖肽类抗生素种类及抗菌作用

  • 万古霉素和替卡拉宁 对革兰阳性球菌具有强大的活性, 对MRS非常敏感。

  • 多黏菌素B和E 对革兰阴性菌有强大的抗菌作用 ,对各类阳性菌均无作用。


磺胺类药物及增效剂

作用机制

种类

竞争性地与二氢叶酸合成酶结合,阻止氨基苯甲酸与二氢叶酸合成酶的结合,使菌体内核酸合成的重要物质辅酶F(四氢叶酸)钝化而导致细菌生长受到抑制。

磺胺甲恶唑(sulfamethoxazole,SMZ),磺胺嘧啶(sulfadiazine,SD)、磺胺甲氧吡嗪(sulfamethoxypyrazine,SMPZ)

多与甲氧苄胺嘧啶组成复合制剂SMZ/TMP,SD/TMP,它们对一些原来耐药的或敏感性较低的菌种呈敏感,抗菌活性可增加数十倍,抗菌范围也扩大,并由抑菌作用变为杀菌作用。


抗分枝杆菌药物

药物名称

第一线药物

异烟肼(isoniazid,INH),利福平(rifampin,RMP)

吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA),乙胺丁醇(ethambutol,EMB)

链霉素(streptomycin,SM);

第二线药物

对氨基水杨酸(paraaminosalicyclic acid,PAS)

乙硫异烟胺(ethinamade,TH1314)、环丝氨酸(cycloserin,CS)

卷曲霉素(capreomycin,CPM)、卡那霉素(kananycin,KM)

丁胺卡那霉素和利福布丁(rifabutin)


抗分枝杆菌药物

  • 异烟肼 对A群(即快速繁殖菌)作用最强,对D群菌(静止期或休眠期)和C群菌几乎无作用 。

  • 利福平 对代谢旺盛的胞内菌(A群菌)和偶尔突发生长(C群菌)均有抑菌作用。

  • 吡嗪酰胺 B、C群菌

  • 链霉素 A群菌药物


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