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S1 的研发

S1 的研发. 张志超 精细化工国家重点实验室. S1, 具有自主知识产权的 Bcl-2 抑制剂类抗癌前药. 首创一个新的筛选途径，获得了全球仅有的 19 个小分子 Bcl-2 蛋白抑制剂之一的 S1 。是唯一具有自主知识产权的。专利：苊并杂环类化合物及其诱导细胞凋亡和抗肿瘤的应用。 200410050449.5. 参考文献 Zhichao Zhang , et al . Chembiochem 2007, 8: 113-121. （ SCI IF: 4.1 ，他引 3 次 ）

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Presentation Transcript

  1. S1的研发 张志超 精细化工国家重点实验室

  2. S1,具有自主知识产权的Bcl-2抑制剂类抗癌前药 首创一个新的筛选途径，获得了全球仅有的19个小分子Bcl-2蛋白抑制剂之一的S1。是唯一具有自主知识产权的。专利：苊并杂环类化合物及其诱导细胞凋亡和抗肿瘤的应用。200410050449.5 参考文献 Zhichao Zhang, et al. Chembiochem 2007, 8: 113-121. （SCI IF: 4.1，他引3次） 张志超*等.中国科学，2007，37：416-421. （SCI IF: 0.8）

  3. 现有的凋亡诱导剂的研究策略 高通量筛选 化合物库 目标化合物 More than 10 years ! 3000000 6000 虚拟筛选+in vitro and cell based assay 缺点：受限于软件的完善度 已知三维结构的蛋白靶标 已知的化合物

  4. 我们的研究策略 Insight II 分子动力学模拟+分子设计 凋亡因子 非DNA靶向分子 筛选 衍生物合成

  5. 根据分子动力模拟分子设计 原创性分子设计原则 凋亡因子 核酸电泳检测、圆二色谱分析 生命科学 化学 对DNA一级结构和高级结 构均无作用的化合物 细胞培养实验和活体 动物实验 凋亡机理研究 全新结构的凋亡诱导 化合物 自主知识产权的抗癌新药

  6. 图1 化合物S1对pBR322的作用（-） 图2 S1与CT DNA 相互作用的圆二色图谱。free CT DNA (solid curve), S1-CT DNA complex (dash curve).

  7. B Ap:5.1% C Ap:7.9% D Ap:11.1% A Ap:3.2% S1诱导培养的肝癌H22细胞凋亡 5.1% 7.9% 3.2% 0.1um 1um Ap:12.4% 11.1% 5um 10um

  8. A1在肝癌模型动物体内诱导肿瘤细胞凋亡的作用A1在肝癌模型动物体内诱导肿瘤细胞凋亡的作用 128.1+52.4 470.0+145.6, P<0.001 对照组肿瘤模型动物的肿瘤组织切片 S1处理组肿瘤模型动物的肿瘤组织切片

  9. S1对肝癌H22模型小鼠的作用

  10. Bcl-2免疫荧光 T1ρ experiments

  11. B C S1对Bcl-2基因没有作用

  12. S1诱导肿瘤细胞凋亡的机理 Dead receptor Bcl-2 csapase8 mitochondria No csapase9 csapase3 apoptosis

  13. Ute Fischer, Katja Janssen, Klaus Schulze-Osthoff Cutting-Edge Apoptosis-Based Therapeutics A Panacea for Cancer? Biodrugs,2007,21;273-297.

  14. 未来… • 验证BH3 mimetic特性； • 检测对Bcl-2家族蛋白的抑制力； • 合成衍生物并检测生物活性； • 研究Bcl-2家族PPI。

  15. 小结 • 小分子前药的优势：合成路线简洁，成本低；易于透过细胞膜；便于操作 • 难点：筛选困难——新的筛选途径 • 受限于已知的信号转导通路——利 用小分子探针扩展信号转导通路的认识 • 特异性——分子设计结合实验

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