Läkarprogrammet – Termin 5, Ht 2013

1. Epidemiologi (II) Läkarprogrammet – Termin 5, Ht 2013 Lars Rylander Avdelningen för arbets- och miljömedicin, Lund E-post: Lars.Rylander@med.lu.se Tel: 046 – 222 1631

2. Exempel: Sjukdomsmått 1990 2000 2010 Antal astmatiker Kontorister 20 25 30 Djurskötare 10 25 40 PREVALENS Kontorister 5% (20/400) 6.25% (25/400) 7.5% (30/400) Djurskötare 2.5% (10/400) 6.25% (25/400) 10% (40/400) Prevalenskvot0.5 (2.5/5) 1 (6.25/6.25) 1.33 (10/7.5) KUMULATIV INCIDENS (RISK) Kontorister - 1.3% [5/(400-20)] 1.3% [5/(400-25)] Djurskötare - 3.8% [15/(400-10)] 4.0% [15/(400-25)] Riskkvot - 2.9 (3.8/1.3) 3.0 (4/1.3) INCIDENS Kontorister - 1.3/1000 py1.3/1000 py 5/(375*10+5*5) 5/(370*10+5*) Djurskötare - 3.9/1000 py4.1/1000 py 15/(375*10+15*5) 15/(360*10+15*5) Incidenskvot - 3.0 (3.9/1.3) 3.2 (4.1/1.3)

3. Studiedesign • Tvärsnittsnittstudier (Cross-sectional studies) • Kohortstudier (Follow-up studies) • Fall-kontrollstudier (Case-control studies)

4. Tvärsnittsstudier Avser att studera förhållanden vid en viss tidpunkt.

5. Tvärsnittsstudie Sambandet mellan monotont arbete inom fiskberedningsindustrin och nack/skulderbesvär [Från Ohlsson et al, Occup Environ Med 1994;51:826-32] Exponerade vs Referenter Ålder Riskkvot (POR) 95% KI < 30 4.2 (1.8-10) 30-44 4.0 (2.0-8.0)  45 1.3 (0.71-2.5) Är det rimligt att äldre har mindre risk? Om inte, hur kan resultaten förklaras?

6. Tvärsnittsstudier Risken att få ett barn med spina bifida (ryggraden inte är samman- vuxen) hos rökande mödrar jämfört med icke rökande mödrar. [Från Källén K, Am J Epidemiol 1998;147:1103-11] Riskkvot (OR) 95% KI Icke rökare 1.00 - < 10 cig/dag 0.79 (0.63-1.00)  10 cig/dag 0.66 (0.49-0.90) => Rökning en skyddande effekt?

7. Andel med diabetes (%) p,p’-DDE CB-153 (Från Rylander m fl 2005) Tvärsnittsstudier Typ 2 diabetes hos fiskarhustrur (I) CB-153 och p,p’-DDE är markörer för långlivade klororganiska miljögifter (sk POPs) Fiskarhustrur är av intresse eftersom en viktig källa för exponering är fet fisk från Östersjön.

8. Tvärsnittsstudier Typ 2 diabetes hos fiskarhustrur (II) Diabetes (%) Från Rignell-Hydbom et al 2007 p,p’-DDE CB-153 Kausalitet?

9. POP* och typ 2 diabetes - Studier bland fiskarfamiljer Samband!! - Kausalitet?? a) ↑ POP nivåer Typ 2 diabetes b) ↑ POP nivåer Typ 2 diabetes *POP = Persistent Organochlorine Pollutants, t ex PCB, DDT, Dioxin, …

10. Tvärsnittsstudier Sammanfattning: - Snabbt/enkelt! - Selektion? - Kausalitet/tolkning?

11. Kohortstudier (Follow-up studies) Kohort: grupp med någon gemensam egenskap (ex födelseår, rökare, yrke, vegetarianer, …) Syfte: mäta och vanligtvis jämföra incidensen i flera kohorter

12. Kohortstudier Population (alla friska) Oexponerade/ Lågt exponerade Oexponerade/ Lågt exponerade SJUKA Högexponerade Högexponerade tid

13. Kohortstudier Retrospektiv Prospektiv (historisk) Fall registreras (död/sjukdom) Kohort Fall registreras (död/sjukdom) Kohort tid Nutid

14. Kohortstudier Exempel: POP och Typ 2 diabetes WHILA-kohorten (=Women Health In Lund Area) Kvinnor i Lundaregionen Ålder 50-59 år 1995-2000 Intervjuade Blodprov ~7000 kvinnor *POP = Persistent Organochlorine Pollutants, t ex PCB, DDT, Dioxin, …

15. Kohortstudier Exempel: POP och typ 2 diabetes Population: WHILA (dvs de utan typ 2 diabetes vid baseline) Låga POP-nivåer (PCB, DDE) Låga POP-nivåer (PCB, DDE) Typ 2 diabetes Höga POP-nivåer Höga POP-nivåer tid

16. Kohortstudier Att tänka på: 1. Vem ska inkluderas i kohorten? 2. Tidpunkt för inträde/utträde ur kohorten. 3. Uppföljning a. vitalstatus b. tidpunkt för fall c. eventuell annan information 4. Kodning av fall 5. Speciella jämförelsegrupper

17. Kohortstudier - Vanlig sjukdom - Ovanlig exponering Vad gör man om: - ovanlig sjukdom - exponeringsinformation dyrt/tidskrävande ?

18. Kohortstudier Exempel: POP och typ 2 diabetes Population: WHILA (dvs de utan typ 2 diabetes vid baseline) Låga POP-nivåer (PCB, DDE) Låga POP-nivåer (PCB, DDE) Typ 2 diabetes Höga POP-nivåer Höga POP-nivåer Kostnad: Varje analys kostar ca 1000 kr 7000 individer => DYRT !!! tid

19. Fall-kontrollstudier Population FALL: De individer som fått den sjukdom vi studerar. KONTROLLER: De individer som inte fått den sjukdom vi studerar. Vår uppgift är att ta reda på exponerings- fördelningen hos fallen och kontrollerna. (Exponering kan t ex vara medicinering, kost, behandling, miljögifter,…) Kontroller FALL

20. Fall-kontrollstudie Samband mellan långlivade miljögifter (POP) och risken att utveckla typ 2 diabetes Fall-kontrollstudie inom WHILA-kohorten (Women’s Health In Lund Area) Fall: Kvinnor inom WHILA-kohorten som utvecklat typ 2 diabetes Kontroller: Kvinnor inom WHILA-kohorten som INTE utvecklat typ 2 diabetes POP analyseras i sparade blodprov

21. Fall-kontrollstudier Population = WHILA-kohorten FALL: De kvinnor i WHILA-kohorten som fått diagnosen typ 2 diabetes efter baseline-undersökningen. KONTROLLER: Kvinnor från WHILA-kohorten som inte fått diagnosen typ 2 diabetes. VÅR UPPGIFT: Ta reda på exponerings- fördelningen hos fallen och kontrollerna. Med andra ord: Skiljer sig andelen högexponerade hos fallen jämfört med kontrollerna? Kontroller FALL

22. Fall-kontrollstudie RESULTAT - Totalt hade vi 371 fall och lika många kontroller • Om vi inkluderade alla i analysen såg vi inget samband mellan exponering och risken att utveckla typ 2 diabetes. • Men om vi endast såg på de ”seten” där fallen fick sin diabetes ≥7 år efter baseline- undersökningen visade det sig att de kvinnor med de högsta nivåerna av p,p’-DDE hade ca 5 gånger ökad risk att utveckla typ 2 diabetes jämfört med de med lägre p,p’-DDE- nivåer. Rignell-Hydbom et al. PLoS One 2009 Oct 19;4(10):e7503 Kontroller FALL

23. Hur skattar man den relativa risken i fall-kontrollstudier?

24. ODDS Oddset att vara sjuk (D+) givet att man är exponerad (E+): (100/150) / (50/150) = 100/50 = 2 Oddset att vara sjuk (D+) givet att man är oexponerad (E-) (10/110) / (100/110) = 10/100 = 0.1 • Sannolikhet för händelse genom sannolikhet för ej händelse

25. Oddskvot (Odds Ratio, OR) • Man kan få ett relativt riskmått genom att beräkna kvoten mellan två odds • Denna kvot kallas oddskvot (odds ratio = OR) • Om oddset för (S+|E+) är 2 och oddset för (S+|E-) är 0.1 blir oddskvoten 2/0.1=20 • Detta tolkas som att exponerade (E+) har 20 gånger så stor risk att vara sjuka som oexponerade (E-)

26. Fall-kontrollstudie – Beräkning av OR (exempel) Beräkna oddkvoterna för • ”Medel” jämfört med ”Låg” • ”Hög” jämfört med ”Låg” Tolka resultaten!

27. Tillfälliga fel Systematiska fel Minskar om stickprovet görs större Minskar ej med ökande stickprovsstorlek Statistisk osäkerhet – stickprovsfel Snedvridning av resultat (bias) Felets storlek avspeglas i konfidensintervallets bredd. Större osäkerhet i fall-kontroll än i kohortstudier. Avspeglas ej i konfidensintervallets bredd Felkällor

28. Tillfälliga fel Fel av slumpmässig natur och som är oberoende av exponeringsstatus, sjukdomsstatus (non-differential) • Mätfel, fel svar • Felklassificering av exponering/kohorttillhörighet • Diagnos ej registrerad eller felaktig Tenderar oftast att försvaga sambandet mellan exponering och utfall

29. Systematiska fel Fel som är beroende av exponeringsstatus och/eller sjukdomsstatus (differential) • Selektionsfel - Vem väljer att deltaga? - Vem deltar men hoppar över vissa frågor? • Informationsfel- selektiv ihågkommelse - olika insamlingsmetoder • Confounding (störfaktorer/förväxlingseffekter) Kan försvaga såväl som förstärka sambandet mellan exponering och utfall

30. Tre centrala begrepp • Formulering av hypoteser • Konfidensintervall • p-värden

31. Formulering av hypoteser • Nollhypotes (H0) ’konservativt formulerad’ • Ingen skillnad mellan grupperna • Ingen effekt av behandlingen • Ingen förändring över tiden • etc. • H0 prövas (testas) mot alternativhypotes (H1) • Vanligen formulerad som nollhypotesens motsats (dubbelsidigt test)

32. Konfidensintervall (KI) • Ett intervall som med en fastställd säkerhet (ex. 95%) täcker det ”sanna” värdet • Konfidensintervallets bredd speglar osäkerheten i undersökningsresultatet

33. Täcker Täcker Täcker Täcker Täcker Täcker inte Täcker Täcker Ex. 95% konfidensgrad Det ”sanna” värdet Vi kan förvänta oss att 95% av intervallen täcker det sanna värdet

34. P-värde (p=probability) • P-värdet = Sannolikheten att erhålla ett minst lika extremt resultat som vi erhållit i undersökningen om nollhypotesen är sann.

35. Utfall och verklighet Verklighet Utfall

36. Diskutera med bänkgrannen… Konfidensintervall kring genomsnittlig effekt samt p-värden för nollhypotesen "Ingen effekt" i fem olika undersökningar A - E. Kombinera ihop rätt undersökning (A-E) med rätt påstående (1-5): 1. Behandlingseffekt kan ej påvisas men kan inte heller uteslutas 2. Klinisk betydelsefull effekt antyds men är statistiskt osäker 3. Behandlingseffekt statistiskt säkerställd, osäkert om effekten är klinisk betydelsefull 4. Klinisk betydelsefull effekt som är statistiskt säkerställd 5. Behandlingseffekt statistiskt säkerställd, klinisk betydelsefull effekt kan uteslutas

37. Sammanfattning P-värde: Sannolikheten att erhålla ett lika extremt eller extremare resultat än det vi erhållit Konfidensintervall: Ett 95% konfidensintervall täcker med 95% säkerhet det ”sanna” värdet Varför behövs konfidensintervall? Vad tillför det jämfört med ett p-värde?