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第 八 章

第 八 章. 核 苷酸 代 谢 房娜 生化与分生教研室. DNA 与 RNA. 核苷酸库. 核酸的降解. 核苷酸的合成. 核苷酸的降解. 核酸的合成. 核苷酸是核酸的基本结构单位， 它不属于营养必需物质. 核酸的消化与吸收. 胃酸. 胰核酸酶. 食物核蛋白. 核酸（ RNA 及 DNA ）. 蛋白质. 胰、肠核苷酸酶. 核苷酶. 核苷酸. 核苷. 磷酸. 碱基. 戊糖. 小肠. 作为核酸合成的原料 （ ６ ） 体内能量的利用形式 :ATP UTP CTP GTP 参与代谢和生理调节 :cAMP cGMP

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第 八 章

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Presentation Transcript

  1. 第 八 章 核 苷酸 代 谢 房娜 生化与分生教研室

  2. DNA与RNA

  3. 核苷酸库 核酸的降解 核苷酸的合成 核苷酸的降解 核酸的合成 核苷酸是核酸的基本结构单位， 它不属于营养必需物质

  4. 核酸的消化与吸收 胃酸 胰核酸酶 食物核蛋白 核酸（RNA及DNA） 蛋白质 胰、肠核苷酸酶 核苷酶 核苷酸 核苷 磷酸 碱基 戊糖 小肠

  5. 作为核酸合成的原料 （６） 体内能量的利用形式:ATP UTP CTP GTP 参与代谢和生理调节:cAMP cGMP 组成辅酶：CoA、FAD、NAD+、NADP+　（７） 活化中间代谢物：UDPG、CDP胆碱、 SAM 营养素 ? 核苷酸的生物功用

  6. 5’ A C T G T 3’      DNA合成原料: dATP /dGTP / dTTP / dCTP      3’ T G A C A 5’ 5’ A C U G U 3’      RNA RNA合成原料: ATP/ GTP / UTP/CTP （返回） 5’ A C U G U 3’           dsRNA 3’ U G A C A 5’

  7. 尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+) （返回） AMP

  8. 第一节 嘌呤核苷酸的代谢 Metabolism of Purine Nucleotides

  9. 嘌呤核苷酸的结构 AMP GMP

  10. 一、嘌呤核苷酸的合成代谢 • 从头合成途径 (de novo synthesis pathway) • 补救合成途径 (salvage synthesis pathway)

  11. （一）嘌呤核苷酸的从头合成 • 定义 嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。 • 合成部位 肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。

  12. 嘌呤环合成的元素来源 CO2 甘氨酸 天冬氨酸 甲酰基 （一碳单位） 甲酰基 （一碳单位） 谷氨酰胺 （酰胺基）

  13. 过程 1. IMP的合成 2. AMP和GMP的生成

  14. 磷酸核糖焦磷酸合成酶 PRPP 5-磷酸核糖胺 IMP ATP AMP 5-磷酸核糖 PRPP 焦磷酸激酶，镁离子。 GMP AMP 从头合成途径

  15. PRPP

  16. H2C-NH2 O=C H2C-NH2 NH R-5'-P O=C-OH PP-1'-R-5'-P(PRPP) 酶3: 甘氨酰胺核苷酸合成酶 Gln ② 酰胺转移酶 Glu H2N-1-R-5'-P ATP, Mg2+ PRA 酶3 ③ 甘氨酰胺核苷酸(GAR) Gly

  17. NH N5,N10-甲炔基FH4 H2C CHO NH O=C ④ R-5'-P NH H2C-NH2 R-5'-P NH O=C H2C CHO ATP,Mg2+ ⑤ Gln C NH R-5'-P FH4 转甲酰基酶 甘氨酰胺核苷酸(GAR) 甲酰甘氨酰胺核苷酸 (FGAR) HN= Glu 甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM)

  18. 甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM) HC ⑥ N H2N- C CH HN= N R-5'-P O NH C N HO C H2C CHO CH ⑦ C C CO2 H2N N NH 羧化酶 R-5'-P R-5'-P ATP,Mg2+,K+ AIR合成酶 H2O 5-氨基咪唑核苷酸 (AIR) 5-氨基咪唑-4-羧基 核苷酸(CAIR)

  19. O HOOC O H2C C ⑧ C HO HC N ATP,Mg2+ H HOOC 合成酶 N N C C CH CH HOOC C C H2C H2N H2N N N HC NHH HOOC R-5'-P R-5'-P Asp 5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸) -甲酰胺核苷酸(SAICAR) 5-氨基咪唑-4-羧基 核苷酸(CAIR)

  20. HOOC 5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸) -甲酰胺核苷酸(SAICAR) HOOC O O H2C HC C C HC N CH H HOOC COOH H2N ⑨ N N C C 裂解酶 CH CH C C H2N H2N N N R-5'-P R-5'-P 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸(AICAR) 延胡索酸

  21. 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸(AICAR) 5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸(FAICAR) O C O C O C H2N H H2N H N N ⑩ C C R-5'-P CH CH K+ C C H2N N 转甲酰酶 N N R-5'-P FH4 N10甲酰FH4

  22. O O C N C N C HHN C HN CH CH O C C HC C N H 环水解酶 N N H N 11 R-5'-P R-5'-P H2O 5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸(FAICAR) 次黄嘌呤核苷酸(IMP)

  23. 2、AMP和GMP的生成 ①腺苷酸代琥珀酸合成酶 ③IMP脱氢酶 ②腺苷酸代琥珀酸裂解酶 ④GMP合成酶 目 录

  24. 激酶 激酶 ATP ADP ATP ADP AMP ADP ATP 激酶 激酶 GMP GDP GTP ATP ADP ATP ADP

  25. 合成原料：磷酸核糖、氨基酸、一碳单位和CO2等简单物质合成原料：磷酸核糖、氨基酸、一碳单位和CO2等简单物质 合成部位：主要在肝细胞液 是在5-磷酸核糖的基础上逐步合成嘌呤环，而不是首先单独合成嘌呤碱，然后再与磷酸核糖结合的 首先合成次黄嘌呤核苷酸，然后再转变成AMP，GMP 重要的催化酶：PRPP合成酶、PRPP酰胺转移酶（嘌呤核苷酸合成的重要调节点） 嘌呤核苷酸从头合成的特点

  26. _ _ _ + + 腺苷酸代 琥珀酸 AMP ADP R-5-P ATP PRPP合成酶 酰胺转移酶 IMP _ ATP GMP GTP XMP GDP _ _ 腺苷酸代 琥珀酸 AMP ADP ATP + IMP + GMP GDP GTP XMP ATP _ • 从头合成的调节 调节方式：反馈调节和交叉调节 PRPP PRA GTP 目 录

  27. (二)嘌呤核苷酸的补救合成 • 定义 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。

  28. 参与补救合成的酶 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 腺苷激酶(adenosine kinase)

  29. APRT 腺嘌呤 +PRPP AMP + PPi HGPRT 次黄嘌呤 + PRPP IMP + PPi HGPRT 鸟嘌呤 +PRPP GMP + PPi 腺苷激酶 腺嘌呤核苷 AMP ATP ADP • 合成过程

  30. 补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。 基因缺陷导致HGPRT完全缺乏的患儿,表现为自毁容貌征或称: Lesch-Nyhan综合征 补救合成的生理意义

  31. Lesch_Nyhan Syndrome

  32. 临床表现：智力发育障碍，攻击性性格，肌肉痉挛，强制性自咬唇舌和指尖，尿中尿酸排出量过量，50mg/kg体重/24hr。临床表现：智力发育障碍，攻击性性格，肌肉痉挛，强制性自咬唇舌和指尖，尿中尿酸排出量过量，50mg/kg体重/24hr。 分子基础：HGPRT先天缺陷（隐性X性链锁遗传） 自毁容貌症（Lesch-Nyhan综合症）

  33. （三）嘌呤核苷酸的相互转变 NADPH AMP GMP 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 NH3 NH3 GMP合成酶 Gln酰胺基 鸟苷酸还原酶 腺苷酸脱氨酶 NADP+ 腺苷酸代 琥珀酸 Asp (NH2-) NAD+ IMP XMP 腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP 脱氢酶

  34. （四） 脱氧核糖核苷酸的生成 在核苷二磷酸水平上进行 （N代表A、G、U、C等碱基）

  35. S S 激酶 dNDP+ATP dNTP+ ADP 脱氧核苷酸的生成 核糖核苷酸还原酶，Mg2+ NDP dNDP 二磷酸核糖核苷 二磷酸脱氧核苷 还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2 氧化型硫氧化还原蛋白 NADPH + H+ NADP+ 硫氧化还原蛋白还原酶 （FAD）

  36. 核糖核苷酸还原酶 核糖核苷酸还原酶 核糖核苷酸还原酶 核糖核苷酸还原酶 核糖核苷酸还原酶 NDP dNDP ADP dADP GDP dGDP UDP dUDP CDP dCDP TDP dTDP

  37. IMP AMP GMP dADP ADP GDP dGDP dATP ATP GTP dGTP 嘌呤核苷酸合成总结

  38. （五） 嘌呤核苷酸的抗代谢物 • 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。

  39. 6MP核苷酸反馈抑制PRPP酰胺转移酶从而抑制嘌呤核苷酸的从头合成6MP核苷酸反馈抑制PRPP酰胺转移酶从而抑制嘌呤核苷酸的从头合成 6MP核苷酸抑制IMP转变为AMP和GMP的反应 6MP直接抑制HGPRT，阻断嘌呤核苷酸的补救合成 6MP的作用部位及抗癌机理 1

  40. B.氨基酸类似物: 2 氮杂丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸 其结构与谷氨酰胺相似,可干扰谷氨酰胺在 嘌呤核苷酸合成中的作用而抑制其合成. C.叶酸类似物: 3 氨蝶呤、氨甲蝶呤(MTX) 竞争性抑制二氢叶酸还原酶,使叶酸不能还 原成二氢叶酸及四氢叶酸.嘌呤分子中来自 一碳单位的C2、8得不到供应而抑制其合成. ★ ★

  41. 氮杂丝氨酸 MTX 6-MP PRPP 甘氨酰胺 核苷酸 （GAR） 甲酰甘氨酰 胺核苷酸 （FGAR） 甲酰甘氨 脒核苷酸 （FGAM） PRA = = = 谷氨酰胺 （Gln） 氮杂丝氨酸 MTX 6-MP 5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （FAICAR） PRPP PPi 5-氨基异咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （AICAR） 次黄嘌呤 （H） IMP = = = 氮杂丝氨酸 6-MP = AMP PPi PRPP 6-MP 6-MP PPi 鸟嘌呤(G) GMP = = PRPP 6-MP 腺嘌呤（A） 目 录

  42. 二、嘌呤核苷酸的分解代谢 核苷酸酶 核苷酸 核苷 Pi 核苷磷酸化酶 1-磷酸核糖 碱基

  43. H （次黄嘌呤） 黄嘌呤氧化酶 AMP X （黄嘌呤） GMP G 黄嘌呤氧化酶 嘌呤碱的最终 代谢产物

  44. AMP GMP H2O 还原酶 核苷酸酶 NADPH+H+ H2O H2O NH3 NADP+ 核苷酸酶 脱氨酶 Pi Pi NH3 鸟苷 IMP 腺苷 H2O 腺苷脱氨酶 NH3 Pi 核苷磷酸 化酶 1-磷酸核糖 次黄苷 Pi H2O 嘌呤核苷酸的分解代谢-1 (接下页)

  45. （接上页） Pi 核苷磷酸 化酶 磷酸核糖 鸟嘌呤 H2O 鸟嘌呤酶 黄嘌呤氧化酶 H2O O2 NH3 次黄嘌呤 H2O2 黄嘌呤 黄嘌呤 氧化酶 H2O，O2 H2O2 尿酸 嘌呤核苷酸的分解代谢-2

  46. 嘌呤核苷酸分解代谢特点: 1、环打不破; 2、最终产物:尿酸; 3、嘌呤代谢障碍:痛风症 ★ ★

  47. 正常人血浆尿酸含量：0.12～0.36mmol/L 男: 0.27mmol/L, 女:0.21mmol/L 以尿酸及其钠盐形式存在, 均难溶于水 ＞0.48mmol/L(8mg%), 析出结晶, 沉积在关节和软骨等处 痛风症 ●进食高嘌呤膳食时 ●体内核酸大量分解(白血病,恶性肿瘤） 血中尿酸↑ ●肾脏疾病尿酸排泄障碍 临床上用别嘌呤醇治疗

  48. OH OH H N C N N CH N N N N N H H 反馈 别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制 别嘌呤醇 PRPP 次黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 别嘌呤醇核苷酸 尿酸生成减少 嘌呤核苷酸 从头合成的酶 嘌呤核苷酸合成↓

  49. 嘌呤核苷酸的抗代谢物-1 39

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