ÚLTIMAS CONCLUSIONES SOBRE FRATAXINA Y CLÚSTERES Fe-S

1. ÚLTIMAS CONCLUSIONESSOBRE FRATAXINA Y CLÚSTERES Fe-S Isaac Amela Abellan Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) Jornadas de FEDAES 2010 Fe/S Discussion and Frataxin Twin Meetings (London, 6th – 8th of May 2010)

2. Dr. Roland Lill • La mitocondria es clave para la formación de la clústeres Fe/S (ISC) y para la homeostasis del Hierro celular. • La biogénesis de los ISC involucra 3 maquinarias proteicas: • Montaje de los clústeres en la mitocondria (ISC). • Maquinaria de exportación de los ISC desde la mitocondria al citosol. • Montaje de las proteínas Fe/S en el citosol (CIA).

3. Modelo simplificado de la biogénesis de los ISC en eucariotas: Proteína INACTIVA CIA NÚCLEO ISC export Proteína ACTIVA ISC assembly MITOCONDRIA CITOSOL

4. Dra. Hélène Puccio • El rol principal de la proteína Frataxina es la biogénesis de los ISC. • Frataxina desempeña su función principal en los primeros estadíos de la biogénesis de los ISC. • La desregulación del Hierro ocurre secundáriamente. • Frataxina actúa en forma de monómero.

5. Modelo del complejo proteico que forma los ISC en humanos: Sitios de formación de los ISC Isd11 IscU Nfs1 Nfs1 Frataxina Frataxina IscU Isd11 Nfs1 / Isd11 / IscU Nfs1 / Isd11 / IscU / Frataxina

6. Dra. Annalisa Pastore PROCARIOTAS (CyaY) (Nfs1) Adinolfi et al. 2009

7. Dr. Françoise Foury: • Yfh1 interacciona con las proteínas Isu1 y Nfs1. • El triptófano 131 es esencial para la interacción de Yfh1 con Isu1. • Dra. Isaya Grazia: • La proteína Yfh1 actúa en forma de oligómeros para almacenar Hierro con el fin de detoxificar la célula y subministrar Hierro la la formación de los ISC y los grupos Hemo cuando este se necesite.

8. Drs. Bulteau, Dancis, Latour: • La proteína Yfh1 no es un proteína de almacenaje de Hierro. • Dr. Acquaviva: • El estado de fosforilación de Frataxina puede influenciar en el procesamiento, localización y probablemente en la función de esta proteína proteína.

9. Dr. Roberto Testi: • La proteína Frataxina parece ser degradada en el proteosoma mediante ubiquitinización. Se estan intentando encontrar pequeñas moléculas terapéuticas que interfieran en este sistema de degradación. • Dr. Acquaviva: • El estado de fosforilación de Frataxina puede influenciar en el procesamiento, localización y probablemente en la función de esta proteína.

10. Dr. Massimo Pandolfo • PGC-1alpha, que es un regulador la biogénesis mitocondrial y la respuesta antioxidante, está infraexpresado en pacientes con AF. • Frataxina es una diana de PGC-1alpha. • La infraexpresión de PGC-1alpha puede ser debida a cambios en el metabolismo del Hierro y aumento del estrés oxidativo debidos a su vez por un déficit de Frataxina. • Estos cambios pueden ser normalizados con agonistas AMPK i PPAR-gama. • Estas moléculas pueden ser potenciales fármacos terapéuticos para la AF.

11. CONCLUSIONES • La proteína Frataxina NO forma oligómeros sinó que actúa de forma monomérica. • Frataxina NO es una proteína de almacenaje de Hierro. • Frataxina NO interacciona con las proteínas Ferroquelatasa (síntesis de los grupos Hemo) ni Aconitasa. • Frataxina NO esta presente fuera de la mitocondria. • La función de Frataxina SÍ está relacionada con la formación o la regulación de la formación de los ISC.