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新型口服抗凝药 实践指南解读. 杨艳敏. 心内科. 阜外心血管病医院. XIIa. VIIa. 组织因子. 天然抗凝物 抗凝血酶. 天然抗凝物 组织因子 途径抑制物. XIa. IXa. VIIIa. 多靶点抗凝药 肝素类. Xa. Va. 天然抗凝物 蛋白 C/ 蛋白 S. 单靶点抗凝药 凝血因子直接抑制剂. IIa. 纤维蛋白原. 纤维蛋白. 抗凝药物的治疗靶点. 外源性凝血途径. 内源性凝血途径. 多靶点抗凝药. 香豆素类 II 、 IX 、 X 、 VII.

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Presentation Transcript

  1. 新型口服抗凝药 实践指南解读 杨艳敏 心内科 阜外心血管病医院

  2. XIIa VIIa 组织因子 天然抗凝物 抗凝血酶 天然抗凝物 组织因子 途径抑制物 XIa IXa VIIIa 多靶点抗凝药 肝素类 Xa Va 天然抗凝物 蛋白C/蛋白S 单靶点抗凝药 凝血因子直接抑制剂 IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 抗凝药物的治疗靶点 外源性凝血途径 内源性凝血途径 多靶点抗凝药 香豆素类 II、IX、X、VII Alban S. Current Pharmaceutical Design. 2008;14:1152-1175

  3. NOAC药理特性的比较 *CYP, 细胞色素P-450同功酶; P-gp, P-糖蛋白. CYP3A4和P­gp的强抑制剂包括吡咯类抗真菌药(例如，酮康唑, 伊曲康唑, 伏立 康唑, 泊沙康唑)和蛋白酶抑制剂,例如 利托那韦. Eriksson BI et al, 2011; Frost et al, 2007; Kubitza D et al, 2005; Kubitza D et al, 2005; Ogata K et al, 2010; Stangier et al, 2005; Raghavan N et al, 2009; Xarelto SmPC 2011; Xarelto PI 2011; Pradaxa SmPC 2011; Eliquis SmPC 2011; Dabigatran PI; ROCKET AF Investigators 2010; Lopes et al, 2010; Ruff et al, 2010. Giugliano et al.N Engl J Med. 2013 Nov 28;369(22):2093-104. 3

  4. RE-LY, ROCKET-AF 和 ARISTOTLE的研究结果比较

  5. 房颤新指南中抗栓治疗的演变 没有推荐联合抗血小板治疗

  6. ESC 2012房颤指南：抗凝药物的选择 瓣膜性房颤 非瓣膜性房颤 是 < 65岁和孤立性房颤患者，包括女性 卒中风险评估(CHA2DS2-VASc 评分) 0 1 ≥2 口服抗凝药 评估出血风险(HAS-BLED评分); 考虑患者评价/偏好 维生素K 拮抗剂：华法令 不进行抗栓治疗 新型抗凝药; 利伐沙班, 达比加群 阿哌沙班 Camm AJ et al. Eur Heart J 2012

  7. 2014 AHA/ACC/HRS指南对NOACs的推荐 CHA2DS2-VASc≥2分或既往卒中/TIA的非瓣膜性房颤患者，推荐口服抗凝治疗 药物的选择根据： 卒中的危险、费用、耐受性、患者意愿、药物间的潜在相互作用和其他临床特性 (I, B级推荐) (I, A级推荐) 接受华法林治疗的患者，若INR不能稳定控制在治疗窗内，需转换为NOACs 利伐沙班 阿哌沙班 达比加群 华法林 起始阶段至少每周监测一次INR，稳定期至少每月监测一次INR AHA：美国心脏学会；ACC：美国心脏病学会 HRS：心律协会；TIA：短暂性脑缺血发作 Craig T. January, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Mar 26. pii: S0735-1097(14)01739-2.

  8. 治疗前准备并制定随访方案 起始治疗前准备 权衡风险获益比 进行患者教育 • 评估抗凝指征 • 是否选择NOAC • 根据地域及经济因素合理选择NOACs • 必要时考虑合用PPI以减少出血风险 • 监测基线血红蛋白，肝肾功能 • 提供患者卡片，掌握患者信息 • 强调依从性的重要性——NOACs的半衰期很短，漏服可能造成危险！ PPI:质子泵抑制剂 指导医生制定随访方案：随访间期及随访项目 • 临床常规随访项目包括：依从性、血栓栓塞征象、合并用药、不良反应、出血事件、血红蛋白及肝肾功能 • 如果临床情况有变化，可以随机进行随访 Europace (2013) 15, 625–651

  9. 保证用药的顺从性 • NOACs在用药后12-24小时抗凝作用将大大减低，因此患者依从性对抗凝治疗至关重要 一日一次比一日两次依从性更好，但并不知道服药次数与疗效和安全性的关系 患者及家属教育 采取辅助措施* 制定严密随访计划 * 短信提醒等 Europace (2013) 15, 625–651

  10. 2.如何测量NOACs的抗凝作用？ NOACs一般无需常规监测凝血指标，也不应根据凝血化验指标进行剂量或服药间隔的调整 在以下情况下需要凝血指标化验 急诊 特殊临床情况 • 出血事件 • 血栓事件 • 需要急诊手术 • 肝肾功能不全 • 潜在药物相互作用 • 怀疑药物过量 • NOACs的达峰时间很短，解释凝血指标时必须要了解取血与服药的间隔时间；峰值多在服药后3小时左右，6小时后的结果可能会有很大差别 • 根据不同肾功能对药物半衰期的影响进行判断 服药后至少24小时以上采血才能准确评估患者真实凝血功能 Europace (2013) 15, 625–651

  11. NOACs无需常规监测凝血指标 NOACs无需常规监测凝血指标的原因 药代动力学和 药效学可预测 较少的食物药物相互作用 治疗窗宽 • 服用NOACs3小时后血药浓度达到峰值，抗凝疗效最佳 • 达比加群与aPTT呈线性关系 • 利伐沙班呈剂量依赖性延长PT • NOACs的治疗窗较华法林更宽 • 新型口服抗凝药物的特点是无需常规监测凝血功能，与药物和食物的相互作用较少. European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253 Europace (2013) 15, 625–651

  12. 0.5 mg阿哌沙班, n=6 1 mg阿哌沙班, n=6 2.5 mg阿哌沙班, n=6 5 mg阿哌沙班, n=6 10 mg阿哌沙班, n=6 25 mg阿哌沙班, n=6 50 mg阿哌沙班, n=7 NOACs药代动力学可预测 100倍剂量范围内观察到随着剂量增加，阿哌沙班暴露量增加 1000 100 平均血药浓度(ng/mL) 利伐沙班血浆浓度μg/l 10 1 0 20 40 60 80 100 时间(h) 时间(h) 在健康志愿者中单剂量给药 Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005; ISTH 2005; Weinz et al., ISSX 2004 Frost C, et al.Br J Clin Pharmacol. 2013 Feb;75(2):476-87.

  13. 药代动力学可预测 500 5000 Cmax 单剂给药之后 AUC∞ 线性 (Cmax) 400 4000 线性 (AUC∞) y = 0.8471 • xr2 = 0.9984 300 3000 AUC∞ (ng • h/mL) Cmax (ng/mL) 200 2000 100 1000 y = 5.8514 • xr2 = 0.9963 0 0 0 100 300 400 200 达比加群剂量 (mg) 稳态 5000 1000 Cmax,ss AUCss 4000 800 线性 (Cmax,ss) y = 1.7507 • xr2 = 0.9913 线性 (AUCss) 3000 600 Cmax,ss (ng/mL) AUCss (ng • h/mL) 2000 400 y =8.1772 • xr2 = 0.9963 1000 200 0 0 0 50 100 250 300 350 400 150 200 达比加群剂量(mg) NOACs药代动力学可预测 达比加群剂量依赖性增加Cmax和AUC 在较宽的剂量范围内保持线性药代动力学特征 AUC = 药时曲线下面积; CrCl = 肌酐清除率Cmax = 最高浓度; ss = 稳态; 14 Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008:47:285–95

  14. NOACs药效学可预测 • 抗Xa因子活性与阿哌沙班血药浓度间显示出近乎线性的关系 • 利伐沙班的PT值呈浓度依赖性延长 • 即使不同的PT试剂的灵敏度差异较大，PT仍可提供一些定量信息 900 800 r2=0.8794 700 600 500 时间(s) 抗Xa因子(阿哌沙班单位)(ng/ml) 400 300 200 100 0 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 利伐沙班起始浓度(ng/ml) 阿哌沙班血浆药物浓度(ng/ml) Europace (2013) 15, 625–651 Barrett et al. Thromb Haemost 2010;104:1263-71 Ⅱa因子抑制剂的抗凝疗效可预测

  15. NOACs的药代特点及药物相互作用 达比加群生物利用度为3-7% 生物利用度66%，与食物同服>80% 阿哌沙班生物利用度为50% 依度沙班生物利用度为62% Europace (2013) 15, 625–651

  16. NOACs的药代特点及药物相互作用 禁止合用 需调整剂量 可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价 Europace (2013) 15, 625–651

  17. 达比加群抗凝活性的监测 • 单剂口服给药后，达比加群的Cmax和AUC与达比加群酯的剂量呈正比例升高，具有线性药代动力学特征，具有较强的可重复性。且很少发生药物、食物相互作用，因此不需要常规监测抗凝活性。 • 在有重要器官的严重出血、怀疑服药过量、需急诊手术或操作等特殊情况下，为评估服用达比加群酯患者的抗凝状态，可检测凝血指标，帮助拟定进一步治疗策略。 dTT：校准稀释凝血酶原时间，ECT：蝰蛇毒凝血时间 Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol . 2007; 64: 292–303. Stangier J. Clin Pharmacokinet. 2008: 47: 285–95.

  18. 利伐沙班的实验室检测 • 利伐沙班的实验室检测 • 通常情况下无需进行凝血监测。特殊情况下可采用，如疑似过量、要求紧急手术、发生血栓栓塞事件或者出血事件、需要溶栓、或者怀疑不具有依从性时 • 凝血酶原时间（PT） • 利伐沙班以剂量依赖性模式对采用Neoplastin Plus进行的PT测定进行影响，其与血浆利伐沙班浓度密切相关 • 抗Xa因子活性测定 • Xa因子活性的抑制程度与血浆利伐沙班浓度密切相关，该测定方法显示较好的准确性和精确性。如果发生药物蓄积则可测定谷值

  19. 3.如何进行药物转换 VKAs NOACs 药物相互转换保持抗凝作用的同时最大限度减少出血的风险 如何从传统抗凝药物转换为NOACs NOACs 注射用 抗凝药物 NOACs 阿司匹林或氯吡格雷 Europace (2013) 15, 625–651

  20. 3.如何进行药物转换 如何从NOACs转换为传统抗凝药物或其他NOACs 注射用 抗凝药物 NOACs NOACs NOACs Europace (2013) 15, 625–651

  21. 4.合并CKD：NOACs的推荐剂量 橙色：必须减少剂量 黄色：考虑减少剂量 Europace (2013) 15, 625–651

  22. 4.合并CKD：多重考虑 AF合并CKD患者使用NOACs需考虑多重因素 NOACs 是AF合并轻、中度CKD患者的合理选择 NOACs不适用于透析治疗的AF患者 至少一年监测一次肾功能 评估CKD患者卒中和出血风险 几个月内肾功能恶化，应该考虑以下的监测方案： Ⅰ-Ⅱ期CKD (CrCl＞60ml/min)：1年 Ⅲ期CKD (30ml/min＜CrCl＜60ml/min)：6个月 Ⅳ期CKD (CrCl≤30ml/min)：3个月 考虑NOACs对肾功能的影响，仔细权衡风险和效益 Europace (2013) 15, 625–651

  23. 5.择期手术或消融 Europace (2013) 15, 625–651

  24. 6.过量及出血的处理 患者发生出血 NOACs的短半衰期使得停药时间成为最重要的“拮抗剂” 轻度出血 中度至重度出血 致命性出血 • 对症治疗 • 物理压迫止血 • 外科治疗 • 补液和血管活性药物治疗 • 血液制品输注 • 口服活性炭* (如果距达比加群酯摄入的时间<2 hrs) • 血液透析 延后给予下一剂药物，或适时停药 • 考虑给予rFVlla或PCC* • 活性炭滤过* *仅仅基于非临床数据的治疗推荐，尚无在健康志愿者或患者中的使用经验 PCC = 凝血酶原复合体浓缩物(非激活或激活); rFVIIa = 重组活化VII因子 25 van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;103:doi:10.1160/TH09-11-0758

  25. 7.如何处理剂量错误 剂量错误在日常实践中很常见，一旦出现剂量错误应按照如下建议处理 *具体措施详见后续内容 Europace (2013) 15, 625–651

  26. 8.达比加群在机械瓣患者的评价

  27. 入选2组主动脉瓣及或二尖瓣机械瓣换瓣术后7天内或3月以上患者 • 达比加群： • 初始剂量150,220,300mg,2次/日 • 此后根据血药浓度≥50ng/ml 调整剂量 • 华法林根据INR 调整剂量 • 入选252例患者，达比加群组栓塞及出血均高于对照组，提前停止

  28. 机械瓣患者达比加群与华法林比较 N Engl J Med 2013;369:1206-1214

  29. 机械瓣患者达比加群与华法林比较 N Engl J Med 2013;369:1206-1214

  30. 机械瓣患者达比加群与华法林比较 N Engl J Med 2013;369:1206-1214 RE-ALIGN结果的可能原因-术后早期 入选的患者 80%术后早期（术后3-7天） 术后早期情况复杂： --炎症激活、血小板激活、组织因子的大量产生导致凝血机制变化 --合并用药、药物吸收、肝肾功能诸多因素影响抗凝效果 --术后早期血栓形成的高危期 --应根据体内凝血状态的变化调整剂量的阶段 --高度个体化抗栓治疗时期

  31. 机械瓣患者达比加群与华法林比较 RE-ALIGN结果—达比加群血药浓度 • 达比加群的谷浓度参照水平来自RELY研究 • 不同的血栓形成机制、不同血管床、不同的血流、主动脉瓣、二尖瓣的剪切力等可能需要不同的血药浓度 • 即使相同血药浓度，还存在个体对药物反应的差别 • 术后前期（4-6周)的达比加群血浓度较低，入组人群年轻(平均年龄56岁)(RELY研究平均年龄71岁) 吸收、排泄可能影响药物浓度 N Engl J Med 2013;369:1206-1214

  32. 机械瓣患者达比加群与华法林比较 RE-ALIGN结果—血栓形成机制不同 • 房颤左心耳血栓形成—慢血流/低剪切力/内皮功能障碍 • 机械瓣术后—人工材料(瓣叶/缝合环)术后早期尚未内皮化,引起接触性凝血激活 N Engl J Med 2013;369:1206-1214

  33. 2014 AHA/ACC/HRS指南对NOACs的推荐

  34. 总结 • 新型口服抗凝药物的出现将给房颤卒中预防带来新的选择，并有可能在将来取代华法林 • 改善了有效性、提高了安全性、增加了便捷性 • 未解决的问题： • 如何监测药物浓度 • 如何处理出血，拮抗剂？ • 联合抗血小板药物 • 上市后的安全性监测

  35. 谢 谢！

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