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Presentation Transcript

  1. LINFOMA Y ENFERMEDAD CELIACA 2009Curso Internacional en Conmemoración del 65 Aniversario de la Fundación de la Clínica de Gastroenterología y los 75 años de la Sociedad de Gastroenterología de Uruguay Prof. Dr. Juan Carlos Gómez Sección de Soporte Nutricional y Malabsorción Hospital General San Martín. Facultad de Ciencias Médicas. UNLP. La Plata. Argentina Unidad de Soporte Nutricional y Enfermedades Malabsortivas

  2. EC Y Linfomas. Objetivos 1 - ¿Cuál es el riesgo de linfomas? 2 - Tipos de linfomas 3 - Factores de riesgo 4 - ¿La DLG modifica el riesgo de linfoma? 5 - ¿Cúales son los mecanismos que predisponen a las neoplasias?

  3. EC y neoplasias • 259 neoplasias en 235 pacientes con EC • 133 (51%) linfomas • 123 (48%) otras neoplasias • 3 (1%) no clasificables Swinson y col. Lancet 1983

  4. EC y neoplasias Tracto gastrointestinal (excluye linfomas) Swinson y col. Lancet 1983

  5. EC y neoplasias • Período del estudio: 1978 – 1981 • Pacientes vivos o fallecidos reportados por 70 centros • Criterios de selección: EC y malignidad confirmados histológicamente • Sobrevida y mortalidad: 84 pacientes diagnosticados en vida (neoplasias en general). Al fin del estudio habían muerto 69 (82%). 46 linfomas fallecieron entre los 6 meses de realizado el diagnóstico. Sobrevida a 5 años: 9.5% Swinson CM et al Lnacet 1983

  6. EC y neoplasias Muertes por cáncer en familiares de pacientes con EC Stokes & Holmes. Cl Gastroenterol 1974

  7. Dermatitis herpetiforme y neoplasias N = 305 pacientes Collin y col. Gut 1996

  8. EC y linfoma intestinal Prevalencia

  9. EC y neoplasias Total de pacientes: 316 Período enero 1997 – junio de 2004 Gómez y col. 2004

  10. Relación Linfoma - enteropatía EC previa con buena respuesta a DLG Linfoma de Inicio sin enteropatía demostrable en la 1° biopsia de ID Linfoma de inicio Enteropatía asociada Linfoma Enteropatía con Escasa respuesta a la DLG

  11. Respuesta a la Dieta Libre de Gluten Mucosa plana típica (atrofia vellositaria) • Otras intolerancias dietéticas • Otras causas de atrofia vellositaria • nutriente – no dependiente • Diagnóstico incorrecto DLG Buena respuesta Escasa o ninguna respuesta Incumplimiento de la dieta (la causa más frecuente) Recaída Permanecen en buen estado en forma indefinida Esprue refractario Yeyunitis ulcerativa Linfoma Esprue colágeno Enf. asociada o concomitante Bai, Gómez, Mauriño 1998

  12. EC y situaciones relacionadas Enfermedad celíaca Yeyunitis ulcerativa Sprue refractario Linfoma Poblaciones monoclonales idénticas en Sprue refractario, yeyunitis ulcerativa, mucosa no linfomatosa en EALT y EALT

  13. Células linfoides atípicas (hematoxilina – eosina)

  14. Inmunomarcación peroxidasa – antiperoxidasa. Pan B CD20(–)

  15. Inmunomarcación peroxidasa – antiperoxidasa. Pan T CD3(+)

  16. EC refractaria. Yeyunitis ulcerativa

  17. Falta de respuesta a DLG • Se debe considerar: • Falta de respuesta clínica • Falta de respuesta histológica

  18. Falta de respuesta a DLG Falta de respuesta clínica con mejoría histológica • Considerar: • Insuficiencia pancreática • Deficiencia secundaria de lactasa • Sobrecrecimiento bacteriano • EEI coexistente • Colitis colágena • Colitis linfocítica

  19. Falta de respuesta a DLG Falta de respuesta clínica con persistencia de lesión histológica: • Descartar: • Falta de cumplimiento de la DLG • Linfoma intestinal • Yeyunitis ulcerativa • Enteropatía autoinmune • Sprue colágeno • Intolerancia a otras proteínas de la dieta • Otros diagnósticos (Whipple, parasitosis, etc.) Considerar Sprue refractario (diagnóstico de descarte)

  20. Sprue refractario (SR). Definición El diagnóstico de SR se basa en la recaída clínica primaria o secundaria a la dieta libre de gluten (DLG) (diarrea crónica y/o dolor abdominal) con persistente síndrome de malabsorción y atrofia vellositaria e incremento del número de Lies después de 1 año de estricta adherencia a la DLG

  21. Srpue refractario. Clasificación El SR se puede dividir en dos subgrupos: • SR I: con LIEs fenotípicamente normales (CD3+/CD8+) • SR II: Con LIEs fenotípicamente anormales. Expresión intracitoplasmática de CD3, sin expresión de marcadores de superficie de células T (CD8) y asociado con rearreglos de genes TCR monoclonal Cellier et al. Lancet 2000 Daum, Cellier , Mulder. Best Clinical Practice 2005

  22. Análisis molecularReordenamiento genético del TCR por PCR Sprue refractario y yeyunoileitis ulcerativa: Monoclonicidad del TCR • Wright Lancet 1991 • Murray Am. J. Pathol 1995, • Ashton – Key – Isaacson Am. J.Pathol 1997 • Cellier Gastroenterol 1998 • Bagdi – Isaacson Blood 1999 • Mauriño DDW 2000 EC y controles sanos: • Policlonicidad del TCR

  23. Sprue Refractario Presentaciónclínica • Sindrome febril prolongado • Pérdida de peso, desnutrición • Diarrea Esteatorreica • Enteropatía perdedora de proteínas • Dolor abdominal • Perforación, Hemorragia, Obstrucción

  24. Refractory Celiac Disease. Complications • Ulcerative jejunitis 50% • Mesenteric cavitation 30% • Hyposplenism 30% • Progression to overt lymphoma 40% Cellier Lancet, 2000

  25. Algorithm: CD with alarm symptoms despite a GFD Green P and Cellier C, NEJM 2007

  26. Sprue refractario Pacientes con SR: 58 SR celíaco: 50 (85%) LIEs anormales: 80%: CD3 intracitoplasmático (+) CD3 y CD8 se superficie (–) Evolución a: Linfoma, Yeyunitis ulcerativa, SMA intratable LIEs normales 20%: Buena evolución con corticoides, DLG, Azatioprina. Sprue refractario no celíaco: Enteropatía autoinmune, inmunodeficiencia común variable, proliferación de células T en la lámina propia de ID. Cellier 2002

  27. Enfermedad Celíaca Refractaria • La ECR ha sido dividida en dos subtipos, I y II, basado en la característica fenotípica (normal o anormal) de LIEs. Difieren en su presentación al diagnóstico y en su evolución. • Se estudiaron : 14 pacientes con ECR Tipo I 43 pacientes con ECR Tipo II • En ECR Tipo II la malnutrición, yeyunitis ulcerativa y gastritis linfocítica fueron más frecuentes que en el tipo I (P<0.5) Desarrollo de linfoma: 2 en tipo I 16 en tipo II Malamut G et col. Gastroenterology 2009

  28. Enfermedad Celíaca Refractaria • Los factores predictivos de linfoma fueron los LIEs fenotipicamente anormales y el incremento de la edad al diagnóstico de ECR. • Los factores predictivos de sobrevida fueron fenotipo anormal de LIEs, clonalidad y desarrollo de linfoma. La sobrevida a 5 años fue del 96% para el tipo I y 44% para el tipo II. • Se destaca que si bien los LIEs fenotipicamente anormales son un factor predictivo para desarrollo de linfoma, no es una condición estrictamente necesaria para el desarrollo del mismo. Malamut G et col. Gastroenterology 2009

  29. Sprue Refractario Celíaco El Sprue Refractario Celíaco (SRC) es una enfermedad difusa Se investigó la presencia de LIEs aberrantes y rearreglos de TCR alfa en el tracto gastrointestinal (GI) en: Gastritis linfocítica Colitis linfolcítica Estomago y colon en pacientes con SRC EC activa EC con DLG El estudio de población de LIEs aberrantes en pacientes con SRC demostró diseminación en el epitelio GI, sugiriendo que es una enfermedad GI difusa V Verkarre et al. Gut 2003

  30. EC refractaria También se pueden encontrar LIEs anormales en localizaciones extraintestinales con SR tipo II: Sangre Médula ósea Piel Hígado Pulmón Nódulos linfáticos mesentéricos Senos maxilares Malamut et col Gastroenterology 2009

  31. Lesiones de piel en Sprue refractario

  32. DLG Nutrición parenteral Corticoesteroides Azatioprina Metotrexato Anti TNF alfa Ciclosporina Cladribine Anti – CD52 (Alentuzumab) Cirugía: Perforación Hemorragia Obstrucción Exploración Transplante autólogo hematopoyético Anti IL 15 Tratamiento de EC refractaria G Malamut et al. Gastroenterology 2009 J Gale et al. J Clin Oncol 2000 M Sifano et al. Dig Dis Sci 2008 JJ Mention et al. Gastroenterology 2003 S Vivas et al. NEJM 2006 E Mauriño et al. DDW 2007 A Al-Toma et al. Bood 2007

  33. Sprue refractario El SR asociado con LIEs aberrantes puede ser la ligazón entre EC y EALT y se puede definir como Linfoma Críptico de céls. T asociado a enteropatía ¿Quimioterapia?

  34. EC y neoplasias Incidencia de cáncer en individuos hospitalizados con EC o DH 12.000 pacientes con EC o DH Período de estudio 1964 – 1994 registrados (Suecia) EC: 249 neoplasias de todo tipo Rango de incidencia estandarizado (SIR) 1.3 Linfomas (de todos los sitios): 18% de todos los cánceres. Aumento del riesgo relativo: 6 veces (SIR 5.9) DH: 135 neoplasias (SIR 1.2) Linfomas: 7.7% de todos los casos observados. Aumento del riesgo: 2 veces (SIR 1.9) Askling J. gastroenterology 2002

  35. Risk of Non – Hodgkin Linphoma in Celiac Disease 653 pacientes con NHL 6 (0.92 %) EC: 3 céls. B 3 céls. T 4 de 6: linfoma primario digestivo 1 Estómago: céls. B 1 ID: céls. B 2 ID: céls. T Riesgo acumulado en 3.1 veces Catassi et al. JAMA 2002

  36. Linfomas asociados a EC o DH • Se reclasificaron 56 casos de linfomas (55 NHL) de 16.650 pacientes hospitalizados en Suecia con diagnóstico de EC entre 1964 y 1995 • 30 de 55 NHL (55%) fueron gastrointestinales primarios. • 25 de 55 NHL (45%) no tuvieron evidencia de compromiso intestinal. • 19 casos (51%) de los linfomas de células T fueron ETTL (todos con localización de ID)

  37. Linfomas asociados a EC o DHcontinuación • También se destaca el hallazgo de Enfermedades Autoinmunes en pacientes celíacos con NHL de células B (44%) y en NHL de células T (5%). • La EC podría llegar a ser particularmente linfomagénica en individuos con una condición autoinmune concomitante o predisposición. • En este estudio se demuestra que la EC está asociada con mayor variedad de linfomas que lo previamente comunicado.  Askling J. gastroenterology 2002

  38. Linfomas asociados a Enfermedad Celíaca No of cases Obs Exp SIR (95% CI) NHL 55 8.3 6.6 (5.0–8.6) HL 1 1.0 1.0 (0.02–5.6) NHL B cell 16 7.3 2.2 (1.3–3.6) T cell 37 0.8 51 (35–68) UNS 2 0.3 8.1 (1.0–29) Intestinal 30 1.2 24 (16–35) Non-intestinal 25 7.1 3.6 (2.3–5.2) 95% CI, 95% confidence interval K E Smedby Gut 2005;54;54-59

  39. Enfermedades Autoinmunes • 204 pacientes consecutivos con EC • Prevalencia de enfermedades autoinmunes (EA): 26 % (53 EA en 45 pacientes; 8 pacientes presentaron 2 EA) • Diagnóstico previo al de EC: 34 EA (64.1 %) • Diagnóstico de EA y EC juntos: 10 EA (18.9 %) • Diagnóstico de EA posterior al EC: 9 EA (17 %) Gómez y col.

  40. Inmunidad Gluten - Dependiente GLUTEN Enteropatía típica DQA/DQB Enteropatía silente/latente Diag. temprano Diagnóstico tardío o sin diag. Corto tiempo de exposición Prolongada exposición al gluten al gluten Bajo riesgo otras EA Alto riesgo otras EA Dermatitis Herpetiforme Enf. tej. Conectivo Alopecía Diabetes tipo I Epilepsia c/CC Enf. Tiroideas Además, aumento del riesgo de linfomas en EAI • Malignant Lynphomas in Autoimmunity and Inflamation. K E Smedby et al. Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention. 2006 • Autoimmune disorders and risk of non – Hodgkin lynphoma subtypes. K E Smedby et al. Blood 2008 • Malignant lymphomas in coeliac disease. K E Smedby et al. Gut 2005

  41. EC y linfoma intestinal Relación con la DLG Holmes y col. Gastro 1989

  42. EC y linfoma intestinal Relación con la DLG. Efecto a largo plazo (> 10 años) Holmes y col. Gastro 1989

  43. EC y neoplasias 216 pacientes entre 1980 – 1997 12 muertes (esperadas 3.12) • 7 linfomas No Hodgkin: 4 de ID (céls. T), 2 estómago (céls. B) y 1 nodal cervical. • Tiempo medio del desarrollo del linfoma desde el diagnóstico de EC: 72 meses • Edad media al diagnóstico de EC: 53.8 años (r 44 – 63) • Edad media al diagnóstico de linfoma: 59.3 años (r 49 – 69) La remoción tardía del gluten no revierte la aparición del linfoma Cottone M y col. Dig D Sci 1999

  44. Mortalidad en Pacientes con EC • 1072 pacientes (diagnosticados entre 1962 y 1994) • N° de muertes hasta 1998: Observadas (O): 53 Esperadas (E): 25.9 • Factores de riesgo: • Retraso en el diagnóstico • Escasa adherencia a la DLG • Forma clínica polisintomática • Causa principal de muerte: Linfoma no Hodgkin • No hubo diferencia entre lo O/E para las formas leves y asintomáticas Corrao y col. Lancet 2001

  45. El “Iceberg” Clínico Población General { N = 2.000 Nuevos pacientes = 12 Diagnóstico previo n = 1 Atípica n = 3 Clínicos Silentes Asintomáticos n= 8 Latentes Relación diagnosticados: no diagnosticados = 1 : 11 Gómez et al. AJG 2001

  46. EC y neoplasias Diferencias en las prevalencias Diagnósticos más Temprano. DLG Conocimiento más realista de la prevalencia de la EC (1:150) Disminución actual del Riesgo de neoplasias Historia Natural de formas Monosintomáticas, oligosintomáticas y asintomáticas