8. 독성 반응의 종류

1. 8. 독성 반응의 종류 발암독성 발암기전 발암물질의 종류 변이원성 독성 최기형성 독성 장기독성

2. 8.1 발암독성 - 암(종양): 비정상적인 세포증식          양성종양; 음성종양; - 암의 발생원인; 1)유전적 원인 2)환경인자; 환경독성물질 및 virus등 3)유전적 인자와 환경인자의 복합작용 4)알려지지 않은 요인 ※ 환경인자로 물, 공기, 토양뿐만 아니라 음식, 음료, 생활습관, 노출, 약물 등이 포함.  발암 물질에 대한 노출을 피하거나 생활습관을 개선함으로써 발생억제가능.

3. 8.2 발암기전 - 다단계 과정: 1)개시단계; 세포 DNA가 유전독성물질에 의한 손상으로 유전자영구변화 → 악성종양 전구세포 생성 → 세포증식 수반 없이 존속 2)촉진단계; 악성종양 전구세포가 발암촉진제에 노출되면 비가역적 악성상태로 전환 • 발암촉진제; Phorbol ester, 담즙산, 알콜, PB, DDT, BHT, Cyt P-450 유도제 -발암보조물질; 발암성은 아니라 다른 물질과 함께 발암물질의 활성을 촉진시키는 물질로 catechol, phorbol ester, 석면 등

4. 8.3 발암물질의 종류 1) 유전독성적 발암물질 (genotoxic carcinogen); DNA에 직간접 작용하여 유전자 코드 변화 → 변이원성, DNA에 비가역적 손상 2) 후성적 발암물질 (epigenetic carcinogen); 세포내 DNA와 작용하지 않고 다른 mechanism으로 발암      예; 금속이온(cd, Be, Pb, Ni, Cr, Co), 석면, 고체발암물질, 면역억제물질, 발암협력물질, 호르몬 등 ※모든 종양 세포는 체세포에서 유래-즉 세포의 DNA가 손상되어 돌연변이를 일으키는 것으로 대부분 변이원성은 발암성이며 발암성 물질이 변이원성 물질.

5. 8.3 발암물질의 종류 - 유전적 발암물질은 다시 분류; 1차 발아물질: 2차 발암물질: - 화학물질의 발암성에는 잠복기, 분활 투여의 유효성, 장해의 비가역성, 조직 특이성   상호작용 등의 특색이 있음. - 유전자 독성물질은 주로 친전자성 유기화합물이거나 체내 대사에 의하여 친전자성 물질로 변환한 물질.  1회 투여에서도 장기간 잠복기 후에 발암,  장해 축적성이 있고 같은 조직을 표적으로 하는 물질 사이에 협력작용이 있음.

6. 8.3 발암물질의 종류 - 후성적 발암기전: ① 만성적 조직 손상 ② 호르몬 분비의 불균형 ③ 종양세포의 증식을 제어하는 면역과 정 억제 ④ 이미 형질 전환된 세포와 암화된 세포의 증식 촉진 ⑤ RNA나 단백질과 상호작용을 일으켜 분화를 지연 ※ 유전자 독성물질이 이 계통의 화합물로써 작용할 가능성도 있음

7. 8.3 발암물질의 종류 -화학물질에 의한 발암에 영향을 끼치는 요인 ① 상호작용 ② virus ③숙주발암 ④용량 ⑤면역

10. 8.4 변이원성 독성 1) DNA와 염색체 -구조; -복구기전; 돌연변이가 암으로 될 가능성 제시, 종양은 단일세포로부터 유래, 암세포의 표현형은 유전,            DNA 손상은 복제전이나 직후에 복구되지 않으면 돌연변이로 됨.  여러 DNA 복구 형태가 존재 (삭제 복구 ; 오류가 생긴 염기를 잘라내고 손상 받지 않은 다른 주형으로 새로운 염기복제) ※ 복구기전의 유무와 관계없이 돌연변이는 손상의 빈도나 정도가 복구능을 능가, 복구기전 결핍 또는 억제 시 유발

12. 8.4 변이원성 독성 2) 변이원성의 종류와 특징 -포유동물 세포에 대한 변이원성 물질의 작용; -염색체 이상; 염색체수의 이상- 2n, 3n, 4n 등               염색체 형태의 변화-내부 DNA가 심각하게 손상받을 때 일어남.                                  break, fragmentation, deletion, duplication                                  inversion, translocation, insertion 등 -DNA 손상; 염기쌍 치환 Frame shift

13. 8.5 최기형성 독성 -임신중에 어떤 요인에 의해 배아나 태아에서 구조적이거나 기능적인 이상이 초래 되는 것.  야기시킨 물질을 최기형성 물질 (Teratogen)이라 함. -기전; 유전인자, 또는 염색체 손상 변화 → 기형 유발 (돌연변이, 염색체수 이상, 염색체 구조이상) 세포분열을 저해하는 물리적, 화학적 인자       태아세포의 에너지 생산 저해 물질       세포 삼투압을 변화하는 물질       비타민, 미네랄 결핍       중금속 DNA 복구 억제제, 효소활성억제제 등 ex: 진정 최면제 thalidomide로 인해 7000-8000 기형아 출산 (독일) 유산 방지용 DES로 인해 출생아의 발암 (미국) 수은중독으로 인해 뇌성마비 (일본) 유기염소계 농약, TCDD, 다이옥신; 최기형성 독성

14. 임산부의 탈리도마이드 복용에 따른 기형

15. 8.6 장기독성 1) 간독성; -간; 중요한 생리대사 기능 수행      화학물질을 생체내 변환시키는 주된 기관      독성물질로 활성화 될 수 있는 역기능 초래, ex; 살충제 파라치온, 말라치온, 벤조(A) 피렌 -간독성기전; ① 지방간; triglyceride 등의 비정상적 지방축적, 혈장지질, 혈장단백질 감소 ② 단백질 합성 억제; 간괴사 원인으로 추정 ex; ethionine; 아미노산이 소포체로 이동못하게 함 dimethyl nitrosamine; RNA를 메칠화하여 ribosome 손실되게 함 ③ 지질과산화; 사염화 탄소의 대사 중 생산되는 자유라디칼이 세포의 지질과 작용하여 구조 및 기능 변성 유발 ④ 칼슘항상성 변화; 정상세포는 150nM 정도의 세포내 칼슘농도 유지                      독성물질에 의해 칼슘농도 증가 -> 골격구조 변형, 세포손상 ⑤ 담즙정체; ⑥ 간경변; 간의 형태적 변화로서 collagen 격막이 존재 ⑦ 발암; Aflatoxin B, mycotoxin, alkaloid, safrol, dialkyl nitrosamine, 유기염소계 농약, vinyl chloride, acetylaminofluorene.

16. 간경변에 의한 간의 형태변화

17. Liver Cancer

18. 8.6 장기독성 2) 신장독성 -기능; ․체내의 노폐물을 배출하는 기관 ․체내 항상성 유지: ․대사기능에 필수적인 호르몬 합성; Erythropoietin은 헤모글로빈의 합성과      적혈구의 생성을 촉진, 만성적 신부전증일 경우 신장조직손상으로 빈혈 ․비타민 D와 부갑상선 대사에 중요한 역할; 신장손상 시 칼슘조절이상, 골격질병 ․단백질 분해효소 renin 생성; 혈압조절에 기여 ※ BUN(Blood Urea Nitrogen)과 혈장 Creatine 치가 일반적으로 임상적 지표로 신장독성에 의해 노폐물이 감소되고 BUN이나 혈장 Creatine 수치 증가 -신장 독성 물질: ․중금속: 대부분 금속, Pt, Cd, Pb, Cr ․할로겐화 탄화수소: 사염화탄소와 클로로포름은 간 및 신장독성 물질 ․기타 환경오염물질; 2,4,5-Trichlorophenacetic acid, 제초제 Paraquat, PCB, TCDD

19. Kidney Cancer

20. 8.6 장기독성 3) 혈액독성 ․혈구는 골수 간세포 -> 분화 -> 적혈구, 백혈구, 혈소판 ․산소공급 기능저하에 기인한 저산소증; 말초조직에 공급되는 산소부족 기인. 질식성, 빈혈성, 정체성, 세포독성적 저산소증 ․Methemoglobin 혈증:             Fe2+   aniline, nitrobenzene   Fe3+             Hemoglobin------------------> Methemoglobin (녹색, 흑색) 산소와 결합 못함

21. 8.6 장기독성 3) 혈액독성 ․포유류에서는 환원시스템을 가짐;   -methemoglobin reductase/NADH   -methylene blue에 의해 활성화 되는 다른 methemoglobin reductase system (NADPH) ․Sulfhemoglobin 혈증과 Heinz 소체: -산화적 손상으로 헤모글로빈의 부분적 변성 혼합산물로 정상적 전환기전이 없음.  -Heinz 소체는 sulfhemoglogin 응축입자로 적혈구 내막에 붙어 삼투압 변화, 고투과성, 용혈을 일으킴. ․세포독성에 의한 저산소증; 세포대사과정에서 산소이용이 방해, 시안화물과 황화 수소에 의한 중독

22. 8.6 장기독성 4) 호흡기계 독성 ․독성물질의 가장 쉬운 흡입경로 ․구조: ․호흡기계 독성물질의 종류;   gas; 증기; 에어로졸; 먼지;   fume; 연기;   mist/fog;   smog; ․기도침착에 관련된 인자; 공기흐름에서 입자의 거동 및 침착 부위 ․독성물질에 대한 호흡기계의 반응; 비특이적(점액에 의한 제거) 특이적(면역반응) ․오존, 이산화질소, 배기가스; 대식세포의 운동능과 탐식능 손상→방어기능 저하

23. Lung Cancer

24. 8.6 장기독성 5) 신경계 독성 ․말초신경계 중추신경계 등 다양한 기능의 세포 존재 ․매우 복잡한 제어 계통; ․신경자극 전달 기전; 자극이 없을 시; 신경막 내외에 전기화학적 구배 형성 (-60～-90mV 막전압) 자극이 있을 시: Na+이온이 세포내 유입→ 탈분극 → 활동전위 급증 → 자극이 뉴런을 타고 전달 → 신경세포간 자극 전달 → Acetylcholine이 presynapse에서 방출 → postsynapse에 있는 단백질 수용체와 결합 → 다음 신경으로 전달

27. COMMUNICATION: A single neuron postsynaptic to one cell can be presynaptic to another cell. Figure 6-5

28. Figure 6-32

31. 8.6 장기독성 5) 신경계 독성 ․신경자극의 전달과 독성물질; 신경계 독성물질은 전기적 자극을 생성하는 이온출입을 변화 or 신경전달 물질의   활성 변화함으로써 영향 ex: DDT; Na+ 투과성 증가 →반복적 탈분극 →전신 경련, 근육의 이완, 수축의             반복과 경직 → 신경쇠약, 마비      방향족 탄화수소; 중추신경계 억제      휘발성 유기용매; Na+, K+의 이온출입 저해→뉴런의 기능저하 Atropine; acetylcholine 수용체와 결합      유기인산계 살충제, 카바메이트계 살충제; Acetylcholinesterase와 결합                                             → 신경독성 유발 ․신경계와 산소결핍; 뇌에 산소공급이 불충분하면 중추신경계에 심각한 손상초래 ․신경계 독성형태; 뉴런 이상                   축삭 손상                   수초 손상

32. 8.6 장기독성 6) 면역독성 ․self 와 non self을 식별하는 기구로 감염원에 대한 저항, 백혈구 성숙의 항상성 유지, 면역 글로불린 생산 및 암세포에 대한 면역 감시 수행 ․체액성(B 세포계; Antibody)과 세포성 면역(T 세포계) ․환경오염물질들과 면역조직의 상호작용; ① 면역 억제 ② 면역 세포의 증식에 대한 제어기능 상실 ③ 병원체나 종양생성에 대한 숙주 방어기전의 교란 ④ 알러지 ⑤ 자가면역을 일으킴

33. 항상성 유지를 책임지는 구성요소

35. 8.6 장기독성 6) 면역독성 ․면역에 관여하는 세포들; 간세포;   T세포; helper T세포 cytotoxic T세포 suppressor T세포          지연형 과민증에 관여하는 T세포 B세포; IgM, IgG, IgA, IgD, IgE ※체액성 면역; 세포성 면역; ․면역기능의 이상형태; ① 알러지 또는 과민반응; ② 자가면역; ③ 면역억제;

36. 8.6 장기독성 7) 생식계 독성 ․종의 번식에 심각한 영향   환경오염물질들 ------> 불임증, 자연유산 및 기형출산,    (납, PAH)  유전될 수 있는 돌연변이 발생 ․남성생식계와 독성발현; 납화합물, PCB, TCDD, DDT, kepone ․여성생식계와 독성발현; 납, 흡연, 알콜, DDT, PCB