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第二节 抗结核药

第二节 抗结核药. Tuberculostatics. 一 抗结核药分类 ( 合成抗结核药和抗结核抗生素）. 1 合成抗结核药： 异烟肼（ Isonizid ） 对氨基水杨酸 ( Para-aminosalicylic Acid) 乙胺丁醇 ( Ethambutol hydrochloride). 2 抗结核抗生素：. 氨基糖苷类抗生素 链霉素 Streptomycin 、 卡那霉素 Kanamycin 、 利福霉素 Rifamycin. 二 代表药. 异烟肼 Isonizid * 利福霉素.

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第二节 抗结核药

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  1. 第二节 抗结核药 • Tuberculostatics

  2. 一 抗结核药分类(合成抗结核药和抗结核抗生素） 1 合成抗结核药： 异烟肼（Isonizid） 对氨基水杨酸(Para-aminosalicylic Acid) 乙胺丁醇(Ethambutol hydrochloride)

  3. 2 抗结核抗生素： • 氨基糖苷类抗生素 • 链霉素Streptomycin、 • 卡那霉素Kanamycin、 利福霉素Rifamycin

  4. 二 代表药 • 异烟肼Isonizid * • 利福霉素

  5. (一)异烟肼Isonizid * • （雷米封rimifon） • 1 结构与化学名 • 4-吡啶甲酰肼 • （4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide）

  6. 2 发现 • 1944年，发现苯甲酸 水杨酸能促进结核杆菌呼吸。 代谢拮抗原理 －发现对氨基水杨酸抑制结核杆菌呼吸

  7. 研究-NH-CH=S基团化合物的合成 • 得到氨硫脲, • －以其为先导物得异烟醛缩氨硫。 异烟肼 异烟醛缩氨硫 氨硫脲

  8. 中间体异烟肼 －对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用 －合成衍生物，异烟腙具有抗结核活性。

  9. 3 理化性质 (1) 与金属离子络合（铜、铁、锌等离子） (2) 易变质 (3) 易分解（异烟酸盐、异烟酰胺、及二异烟酰双肼） (4)还原性（肼的结构） 被弱氧化剂氧化为异烟酸

  10. 4 代谢 （1）主要代谢物为N-乙酰异烟肼 • 异烟肼乙酰化速度因基因差异而不同，故使用剂量因按病人需要调节 （2）具有肝毒性－乙酰肼

  11. 5 用途 • 对结核杆菌有抑制杀灭的作用 • －各类活动型结核病 • －特别适合于结核性脑膜炎

  12. （二）盐酸乙胺丁醇Ethambutolhydrochloride • 1 结构和化学名 (2R,2R’)-(+)2,2’-(1,2-乙二亚氨基）双-1-丁醇二盐酸盐

  13. 2 理化性质 • 鉴别:NaOH溶液与CuSO4试液反应， • －生成深蓝色络合物 • 3 代谢 代谢为醇，进一步氧化为酸。 • 4 用途 治疗对异烟肼，链霉素有耐药性 的肺结核 • 多与异烟肼，链霉素合用。

  14. (三）利福平Rifampicin*甲哌利福霉素 • 1 结构与化学名 • 8－[[（4－甲基－1－哌嗪基）亚氨基]甲基]利福霉素

  15. 利福霉素 大环内酰胺抗生素 由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D、E等物质 结构特征（1）27个碳原子的大环内酰胺， （2）萘核， （3）平面芳香核与立体脂肪链连成桥环

  16. 2 发现 (1）由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素B

  17. （2）利福霉素B的羧基 • 成酯、酰胺和酰肼等， • －利福米特

  18. （3）经氧化、水解、还原得利福霉素SV,

  19. （4）对利福霉素SV结构改造得利福平

  20. 3 作用机制 • 抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶(DDRP) • -达到抑菌和杀菌的作用 • DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断 • RNA聚合酶(DDRP)结构中 • －蛋白质的芳香氨基酸 • －含两个Zn原子的酯酶

  21. 4 构效关系 （1）5、6、17、19位应为自由羟基且为同一平面 （2）C-17和C-19乙酰化无活性 （3）大环双键被还原，活性降低 （4）C-8引入取代基，活性增加

  22. 5 代谢 C21酯水解，仍有抗菌活性 食物干扰吸收 －空腹服用

  23. 6 临床应用

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