Ревматоиден артрит

1. Ревматоиден артрит Arthritis Rheumatodes Наталия Чилингирова, 11 група, III курс МУ – София, 2007

2. РЕВМАТОИДЕН АРТРИТ- основно засяга ставите; хронично, протича на тласъци и прогресира. • Aвтоимунни болест, при която в организма се образуват антитела срещу собствени белтъци. Води до хроничен възпалителен процес в ставите. Началото е между 35 и 55 годишна възраст (1 – 1,5 % от населението). Жените боледуват три пъти по-често. Най-напред се засягат първо малките стави (особено пръстите на ръцете), а по-късно китките, лактите, глезените и коленете (полиартрит). • Диагноза: - поне четири от изброените седем критерия с продължителност поне шест седмици. • Сутрешна скованост; • Засягане на три или повече стави; • Засягане на стави на ръцете; • Едновременно засягане на едни и същи ставни зони двустранно; • Ревматоидни възли; • Ревматоиден фактор в серума (специфично антитяло); • Рентгенови промени. (5)

3. Общи оплаквания като слабост, отпадналост, изпотяване, температура до 37 С и мускулни болки; Симетричен характер - засяга едновременно едни и същи стави от двете половини на тялото; Болка при натиск и опит за движение, обикновено по-силна рано сутринта; Подуване в основата на пръстите. Ставата е топла, но не е зачервена; Скованост на движенията (от половин до няколко часа, а при тежки случаи през целия ден); Деформация - "ревматоидна ръка", "лебедова шия"; Възможно пълно обездвижване на засегнатите стави; Синдром на карпалния канал - изтръпване на палеца, показалеца и средния пръст, поради притискане на нерва, който ги контролира; Ревматоидни възли.(5) Симптоми:

5. В развитието на ревматоидната възпалителна реакция условно могат да се обособят пет фази. • Начална фаза. • Медиаторна фаза. • Лимфоидна фаза. • Агресивна фаза. • Деструктивна фаза.

6. Причини:Точната причина засега остава неизвестна. За най-вероятни се считат: Генетично предразположение; Нарушения в регулацията на имунната система; Неизвестен пусков фактор (вирус или бактериална инфекция). Генетично предразположение RA е хетерогенен синдром, който включва няколко генетично полу-хомогенни подраздела. Вътрешните (генетични) фактори: а) група генетично детерминирани антигени, разположени по клетъчната повърхност на повечето ядроносни клетки в организма (HLA система) б) гените на главния комплекс на тъканната съвместимост (МНС).

7. РА асоциира с детерминанти на локус D (DR4, DR1, Dw14)от HLA. Повечето автори свързват носителството на тези антигени с предиспозиция към РА, както и с по-тежко протичане на болестта. Хипотезите, обясняващи тази асоциация могат да бъдат представени по следния начин: HLA представлява рецептор или е място, което се свързва с рецептори на някои вируси (или други инфекциозни патогенни фактори). (3)

8. Развивайки се в клетките на макроорганизма, вирусите инкорпорират при репликацията си мембранни белтъци (HLA) на приемателя върху собствената си клетъчта мембрана, индуцирайки производството на антитела насочени едновременно към вирусните антигени и към индивидуалните HLA молекули. Поради структурна аналогия на вирусните антигени и молекулите на HLA, антивирусният имунен отговор е насочен едновременно и към вируса и към собствените антигени, в случая тези на HLA. Приблизително половината от болните с РА са носители на HLA DR4 антиген, докато при здравите честотата му е около 18%. От DQ антигените е доказана връзката между РА и носителството на DQ2, който се смята за генетичен маркер за развитието на това заболяване. DQ1 при здрави лица се счита като протективен генетичен фактор за развитието на болестта.(3)

10. RA се асоциира с човешкия левкоцитен антиген HLA-DR4. Проучвания ген. организация на HLA-D региона и молекулярната характеристика на алелния палиморфизъм са база за модел на точната секвенция, определящя РА, която включва 67-74 амино к-ни отHLA-DRB1гена.Сравнявайки секвенциите на свързаните с болесттаHLA-DRB1алели показва споделяна но секв. мотив в третия хипервариабилен участък. Аналогични проучвания в различни етнически популации подкрепят концепцията, че HLA-DRB1алелите експресиращи този мотив са пре представени сред хората с. Полиморфизмът се характеризира от глутамин или аргинин на позиция 70, a лизин или аланин на позиция 71 и аланин на позиция 74. Алели с негативно натоварена аминок-на на някоя от тези позиции не се асоциират със заболяването. Свързаните със заболяването алели включват HLA-DRB1*0401, 0404 и 0408. Допълнителни свързани с болестта алели са HLA-DRB1*0101/2 най-вече в кавказката популация, HLA-DRB1*0405 в азиатската, HLA-DRB1*1402 в някои местни американски и HLA-DRB1*10 в гръцката. Има доказателства, че HLA-DRB1алелите определят експресията на болестта. Пациенти със свързани със заболяването HLA-DRB1алели различни отHLA-DR4често развиват слабо и серонегативно заболяване. Тежестта на заболяването също изглежда повлияна от Lys/Arg диморфизма на позиция 71 от асоциирания със заболяването участък HLA-DRB1. Пациенти със строги заболявания на ставите емат най-силнатаHLA-DRB1 aсоциация. Често експресират 2 свързани със заболяването алелаHLA-DRB1*04. ТезиHLA-DRB1алели са важни не само за възникването на болестта, но и за нейната прогресия. (1) (4)

11. На базата на структорни проучвания са предложени 3 модела за функцията на свързаните със заболяването полиморфизми: 1) селективно свързване на автоантигенни пептиди; 2) селективно свързване на TCR молекули; 3) HLA молекулите функциониращи като пептиден донор. Описана е още молекулярна мимикрия между свързаната с болестта секвенция и бактериалните шокови протеини. Свързаната с RA аминокиселинна секвенция HLA-DRB1, QKRAA, също е представена в бактериалния топлинно шоков протеин dnaJ, който е в състояние да активира пролиферативния отговор на Т клетките от синовиалната течност артритно болни пациенти. Но и трите модела не могат напълно да обяснят как MGC гените повлияват индукцията или прогресията RA. Няма открити отнасящи се до пола гени, определени като рискови гени. Някои цитокинни полиморфизми, включващи TNF-α и IFN- γ са описани като повлияващи тежестта на заболяването, но предстоят проучвания за потвърждаване на тази хипотеза. (1)

12. “Заподозрените” гени Първият и видимо най-вероятен ген, определян като “подозрителен” лежи в HLA региона и е известен като “shared epitope.” През 2004 екипът на доктор Gregersen потвърди , че ген, наречен PTPN22също е тясно свързан с RA, приблизително удвоявайки риска човек да развие болестта. Третият идентифициран ген е наречен PADI4; описва се като основен рисков фактор за хората с азиатски произход, но по-малко рисков фактор за хората в Европа. Днес д-р Gregersen и екипът му съобщават за два други гена, важни при RA и системния lupus erythematosus – STAT4иTRAF1-C5. Въпреки тези гени изследователите са открили, че имайки определени вариации на гените увеличава риска от заболяване. Наличието на 2 копия от рисковия вариант на STAT4е свързано с повече от два пъти по голям риск за lupus и 60 процента увеличен риск за развитието на RA в сравнение с хора, които носят само едно копие от рисковия вариант. TRAF1-C5са всъщност два гена, които лежат много близо един до друг на хромозома 9. Точно кой ген на тази позиция е “заподозреният” ген все още не е установено. Все пак известно е, че хора със специфичен вариант на тази хромозомна локализация са имали 35 процента повишен риск от развитие на RA в сравнение с тези без вариант.(2)

13. В заключение: • антигени, разположени по клетъчната повърхност на повечето ядроносни клетки в организма (HLA система) • гените на главния комплекс на тъканната съвместимост (МНС). • връзка между РА и носителството на DQ2 (генетичен маркер за РА). DQ1 при здрави лица - протективен генетичен фактор за развитието на болестта. • RA се асоциира с човешкия левкоцитен антиген HLA-DR4 • HLA-DRB1 алелите определят експресията на болестта • 3 модела за функцията на свързаните със заболяването полиморфизми • Няма открити отнасящи се до пола рискови гени • Подозрителните” гени: лежи в HLA региона - “shared epitope”,PTPN22,PADI4, STAT4 и TRAF1-C5

14. Лечение: • Медикаментозно лечение: • Две групи лекарства - бързо действащи лекарства от "първа линия" и • бавно действащи лекарства от "втора линия". • медикаменти от "първа линия" – (за да намалят болката и възпалението) - голямата група на нестероидни противовъзпалителни средства, потискат функцията на СОХ, който изпълнява важна роля в осъществяването на възпалителния процес - ацетилсалицилат (аспирин), напроксен, ибупрофен, етодолак, диклофенак, кетопрофен, нимезулид и мн. др.; СОХ-2 селективни средства, които атакуват само тези молекули на ензима, които са "отговорни" за развитие на възпалението и избягват тези, които изпълняват полезни функции в организма - нимезулид (Нимезил, Аулин), целекоксиб, мовалис и др. • Кортикостероиди • Медикаменти от "втора линия" – бавнодействащите лекарства от "втора линия" предизвикват навлизане на болестта в ремисия и прекъсват прогресивния ход към тежко увреждане и деформиране на ставите) - прилагат се за дълго време (години) в променящи се дози, съобразно промяната в хода на болестта. • Хидроксихлороквин (Резохин), Сулфасалазин (да се избягва при болни с алергия към сулфонамиди); лефлуномид (Арава). • Метотрексат • Златни препарати - представляват соли на златото • Д-пенициламин (D-penicillamine, Depen, Cuprimine) • Имуносупресивни лекарства (имуносупресори, имунопотискащи лекарства) - като метотрексат, азатиоприн (Imuran), циклофосфамид (Cytoxan), хлорамбуцил (Leukeran) и циклоспорин (Sandimune) се използват за лечение на ревматоиден артрит. • модулатори на биологичния/ имунния отговор - Etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade) и adalimumab (Humira), Anakinra (Kineret). • Prosorba колона • Хирургично лечение • Немедикаментозно лечение(6)

15. Renoir • Използвана литература: • Tracking down RA genes - The pace of discovery is dramatically accelerating, Peter Gregersen, MD, Long Island, NYApril 2004, Publication of the Arthritis foundation • The Genetics Behind Rheumatoid Arthritis, Five Susceptibility Genes and Counting, Publication of the Arthritis foundation - Posted 9/5/2007 • Arthrytis Rheumatodes - Pathogenic Aspects, Dr. Kiril Yablanski, Medical University – Pleven 2000 • Citrullination, a possible functional link between susceptibility genes and rheumatoid arthritis, Erik R Vossenaar , Albert JW Zendman and Walther J van Venrooij, Department of Biochemistry, University of Nijmegen, The Netherlands, 2004 • Ревматоиден артрит, NOBEL Pharma • Ревматоиден артрит – диагностика и лечение, Автор: д-р Загоров, М.