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  1. Ossidonitrico e funzioneerettiva Prof. Luigi Schips UO Urologia – Ospedale “S. Pio” ASL Lanciano-Vasto (CH)

  2. Un po’ di storia Ascanio Sobrero a Torino scopre la nitroglicerina, o trinitrina, nel 1847. Sobrero riferiva che violente cefalee erano il risultato di una piccola quantità di sostanza assunta sulla lingua.

  3. Un po’ di storia Constantin Hering nel 1849 testò la nitroglicerina sui volontari e ipotizzò che la sostanza potesse dare sollievo a talune cefalee secondo il concetto che il “simile cura il simile”. Nel 1867 William Murrell per primo usa la nitroglicerina per trattare l’angina (Lancet 1879).

  4. Un po’ di storia Nel 1867 Alfred Nobel inventa la dinamite (nitroglicerina + farina fossile). Industria multinazionale multimiliardaria e istituzione del premio Nobel

  5. Un po’ di storia Industria multinazionale multimiliardaria e istituzione del premio Nobel

  6. Un po’ di storia • Nel 1977, Ferid Murad scoprì il rilascio dell’ossido nitrico dalla nitroglicerina, causando il rilascio della muscolatura liscia. • Nel 1980, Robert Furchgott scopre una sostanza vasodilatatrice battezzandola ‘fattore endoteliale’. • Louis Ignarro nel 1998 vince il premio Nobel 1998 per la medicina identificando l’ossido nitrico come il ‘fattore endoteliale’

  7. Che cos’è l’ossido nitrico? • Prima descrizione nel 1979 come tra i più potenti rilassanti della muscolatura vascolare periferica. • Molecola di segnale, trasmettitore, in animali e piante. • E’ neurotrasmettitore, vasodilatatore (agente ipotensivo) e battericida. • Nell’ambiente è annoverato tra gli inquinanti. • E’ il primo gas descritto come un messaggero di informazioni biologiche. • E’ rilasciato in modo continuo nel torrente circolatorio in quantità picomolari in risposta alla turbolenza, regola l’omeostasi del tono e della pervietà vascolare.

  8. La struttura e la natura dell’ossido nitrico • L’ossido nitrico a un radicale libero diatomico formato da un atomo di ossigeno ed uno di azoto • E’ liposolubile e piccolissimo per un veloce passaggio tra le membrane cellulari • Corta emivita, viene degradato o agisce in pochi secondi (2-3sec) • La sua forma naturale è un gas N O

  9. La sintesi dell’ossido nitrico • Precursore: L-arginina • Reazione catalizzata dal nitric oxide synthase (NOS) COO- COO- COO- + O2 NO +H3N C H +H3N C H + NADPH NAD+ +H3N C H (CH2)3 (CH2)3 (CH2)3 NOS NOS NH NH NH + C NH2+ C N OH C H H2N H2N O NH2 Arginina N-w-Idrossiarginina Citrullina

  10. Quanti tipi di NOS • NOS I • Neuroni centrali e periferici • Ca+2 dipendenti, usata per la comunicazione neuronale • NOS II • Molte cellule nucleate, perticolarmente macrofagi • Indipendente dal Ca+2 intracellulare • Inducibile in presenza di citochine infiammatorie • NOS III • Cellule vascolari endoteliali • Ca+2 dipendenti • Regolazione del tono vascolare

  11. Attivazione delle NOS • Neurotrasmettitori (glutammato su NMDA receptor) • Ca++ channels si aprono, afflusso di calcio, contrazione • Attivazione della calmodulina, che attiva NOS • NOS produce NO, decontrazione • Le NOS, nelle cellule endoteliali,nei polmoni e nei neuroni, usano NADPH e O2 come cosubstrati • Le NOS catalizzano una ossidazione a 5 eletroni dell’arginina a NO e L-citrullina usano NADH come fonte di elettroni • Le NOS producono NO in risposta all’aumentodi calcio ionizzazto intracellulare

  12. Http://www.kumc.edu/research/medicine/biochemistry/bioc800/sig02-06.htmHttp://www.kumc.edu/research/medicine/biochemistry/bioc800/sig02-06.htm

  13. Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico Nerve terminal blood vessel wall

  14. Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico Stimulated nerve releases acetylcholine

  15. Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico Acetylcholine binds to receptors on endothelial cells Endothelial cell

  16. Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico Activate NO synthase

  17. Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico Arg NO

  18. Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico NO diffuses across membranes Arg NO

  19. Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico Smooth muscle cell NO Arg

  20. Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico NO binds to guanylyl cyclase NO Arg

  21. Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico GTP cGMP NO Arg

  22. Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico Relaxation of smooth muscle GTP cGMP NO Arg

  23. Azione dell’ossido nitrico Il Dott. Jonathan Stamler della Duke University descrisse le virtù dell'ossido nitrico come segue:  “Fa tutto, dappertutto. Non si può citare una risposta cellulare importante o effetto fisiologico in cui l’arginina, (dalla quale deriva l'ossido nitrico) non sia implicata... È coinvolta nei cambiamenti del comportamento nel cervello, rilassamento delle vie aeree, battito del cuore, dilatazione dei vasi sanguigni, regolazione del movimento intestinale, funzione delle cellule del sangue, sistema immunitario e, persino, nel movimento degli arti”. 

  24. Kass, D. A. et al. Cardiovasc Res 2007 75:303-314; doi:10.1016/j.cardiores.2007.02.031

  25. Qual è il ruolo dell’ossido nitrico nel corpo umano? • 5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti) • Sistema nervoso • Apparato cardiovascolare • Sistema muscolare • Sistema immunitario • Apparato digestivo

  26. Qual è il ruolo dell’ossido nitrico nel corpo umano? • 5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti) • Apparato digestivo • L’ossido nitrico è coinvolto nel rilassamento adattativo e promuove lo stretching dello stomaco in risposta al riempimento • Quando lo stomaco diventa pieno, i recettori di parete regolano il rilassamento (ed in definitiva il tono) delle cellule muscolari lisce di parete attraverso la produzione di ossido nitrico da parte dei neuroni

  27. Qual è il ruolo dell’ossido nitrico nel corpo umano? • 5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti) • Sistema immunitario • Le NOS II producono NO utilizzato nella reazione di difesa • Tale attivazione è Ca+2 indipendente • La sintesi avviene specificamentre nei macrofagi • NO è un potente inibitoredella replicazione virale ed è un battericida

  28. Qual è il ruolo dell’ossido nitrico nel corpo umano? • 5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti) • Sistema nervoso • Neurotrasmetitore atipico, agisce sull’inibizione della contrazione delle cellule muscolari lisce, il rilassamento adattativo e la vasodilatazione localizzata. • Ritenuto giocare un ruolo importante nella memoria a lungo termine. • Ritenuto coinvolto nello sviluppo di un carattere aggressivo. • Modula la percezione del dolore: l’ossido nitrico è tra i mediatori dell’azione morfina e ossicontina!!

  29. Qual è il ruolo dell’ossido nitrico nel corpo umano? • 5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti) • Apparato cardiovascolare Vasodilatatore rilasciato in risposta a Acetilcolina e bradichinina e incrementodelflusso ematico Effetti estremamente localizzati e brevi L’ossido nitrico partecipa agli scambi gassosi tra emoglobina e cellule (Hb è vasocostrittore, il ferro spazza NO, NO è protetto dai gruppi cisteinici quando O2 si lega all’Hb, durante la cessione di O2, NO dilata localmente i vasi per facilitare gli scambi gassosi, l’eccesso di NO è sequestrato dalla carbossiHb) Antiaggregante piastrinico e leucocitico

  30. Qual è il ruolo dell’ossido nitrico nel corpo umano? • 5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti) • Sistema muscolare L’ossido nitrico inibisce la contrazione delle cellule muscolari lisce • Ca+2 è rilasciato dal lume vascolare e attiva NOS • NO è sintetizzato dalle NOS III nelle cellule endoteliali vascolari • Questo comporta l’attivazione della guanylyl cyclase che produce cGMP • Un incremento del cGMP causa l’attivazione delle pompe del Ca+2, che riducono le concentrazioni del Ca+2 intracellulare • Rilassamento muscolare

  31. Ossido nitrico e disfunzione erettile Ma che cos’è la disfunzione erettile?

  32. DISFUNZIONE ERETTILE (DE) -DSM-IV: “persistente o ricorrente incapacità di ottenere o mantenere una erezione peniena adeguata per il completamento della attività sessuale” DSM-IV, American Psychiatric Association, 1994 -NIH Consensus Development Panel on Impotence: “inabilità ad ottenere o mantenere una erezione adeguata per una soddisfacente attività sessuale” NIH Consensus Developmente Panel on Impotence, JAMA 1993, 270:83

  33. D. E. : EPIDEMIOLOGIA Prevalenza di DE in Italia, in 2010 uomini, suddivisi per fascia di età

  34. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 58.3 50.7 42.5 26 Pop. Generale Ipertesi DiabeticiCardiopatici MMAS: Incidenza di DE nuovi casi/anno/1000 maschi Derby CA, Urology, 56:302, 2000

  35. Cardiopatia 2x Ipertensione 1.5 - 2x 3 - 4x Diabete Depressione 2 - 3.5x Sintomi urinari 1.5 - 2x Disoccupazione 2x Basso HDL-C 4x Fattori di rischio per DE Laumann EO, et al. J Am Med Assoc 1999; 281: 537-544. Braun M, et al. J Impot Res 2001; 12: 305-11.

  36. La disfunzione erettile è frequente, si associa a comorbidità cardiovascolari, condivide la stessa fisiopatologia, dunque è opportuno parlare di … … disfunzione endoteliale

  37. Disfunzione cuore/pene Cardiopatia Aterosclerosi Fumo Ipertensione Stress ossidativo Diabete Disfunzione Endoteliale = Disfunzione rettile Ischemia cardiaca

  38. La fisiologia dell’erezione e l’ossido nitrico

  39. Fisiologia dell’erezione 1. Stimolo dell‘erezione 2. Iniziazione neuronale 4. Rilassamento dellamuscolatura liscia cGMP 3. Attivazione cellulare

  40. Nat Rev Drug Discov. 2006 Aug;5(8):689-702. Sildenafil: from angina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond. Ghofrani HA, Osterloh IH, Grimminger F.

  41. Fisiologia dell’erezione • Rilassamento sfinteri arteriolari penieni • Aumento del flusso arterioso • Riempimento dei corpi cavernosi

  42. Fisiologia dell’erezione

  43. Fisiologia erezione • Strozzatura delle vene subtunicali emissarie (meccanismo veno-occlusivo) • Erezione persistente – coito

  44. Fisiologia dell’erezione

  45. Fisiologia dell’erezione

  46. Fisiologia erezione • Ejaculazione • Scarica adrenergica • Spasmo sfinteri arteriolari • Riduzione afflusso arterioso • Apertura vene emissarie • Detumescenza • Flaccidità

  47. Farmaci Neurogena Vascolare Psicogena Cavernosa Endocrina Malattie sistemiche D. E. : CLASSIFICAZIONE • PSICOGENA • ORGANICA • MISTA Visione esemplificata

  48. Azione sinergica sul cardiovascolare e muscolare dell’ossido nitrico Il rilascio di NO dai nervi cavernosi autonomici nel pene determina vasodilatazione ed erezione. L’inibizione della degradazione del mediatore della vasodilatazione cGMP ad opera dei farmaci inibitori delle fosfodiesterasi 5 determina prolungamento del tempo di erezione

  49. Azione sinergica sul cardiovascolare e muscolare dell’ossido nitrico Il rilascio di NO dai nervi cavernosi autonomici nel pene determina vasodilatazione ed erezione. L’inibizione della degradazione del mediatore della vasodilatazione cGMP ad opera dei farmaci inibitori delle fosfodiesterasi 5 determina prolungamento del tempo di erezione

  50. Nat Rev Drug Discov. 2006 Aug;5(8):689-702. Sildenafil: from angina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond. Ghofrani HA, Osterloh IH, Grimminger F.