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Ossido nitrico e funzione erettiva. Prof. Luigi Schips UO Urologia – Ospedale “S. Pio” ASL Lanciano-Vasto (CH). Un po’ di storia.

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Presentation Transcript
ossido nitrico e funzione erettiva

Ossidonitrico e funzioneerettiva

Prof. Luigi Schips

UO Urologia – Ospedale “S. Pio”

ASL Lanciano-Vasto (CH)

un po di storia
Un po’ di storia

Ascanio Sobrero a Torino scopre la nitroglicerina, o trinitrina, nel 1847. Sobrero riferiva che violente cefalee erano il risultato di una piccola quantità di sostanza assunta sulla lingua.

un po di storia3
Un po’ di storia

Constantin Hering nel 1849 testò la nitroglicerina sui volontari e ipotizzò che la sostanza potesse dare sollievo a talune cefalee secondo il concetto che il “simile cura il simile”.

Nel 1867 William Murrell per primo usa la nitroglicerina per trattare l’angina (Lancet 1879).

un po di storia4
Un po’ di storia

Nel 1867 Alfred Nobel inventa la dinamite (nitroglicerina + farina fossile).

Industria multinazionale multimiliardaria e istituzione del premio Nobel

un po di storia5
Un po’ di storia

Industria multinazionale multimiliardaria e istituzione del premio Nobel

un po di storia6
Un po’ di storia
  • Nel 1977, Ferid Murad scoprì il rilascio dell’ossido nitrico dalla nitroglicerina, causando il rilascio della muscolatura liscia.
  • Nel 1980, Robert Furchgott scopre una sostanza vasodilatatrice battezzandola ‘fattore endoteliale’.
  • Louis Ignarro nel 1998 vince il premio Nobel 1998 per la medicina identificando l’ossido nitrico come il ‘fattore endoteliale’
che cos l ossido nitrico
Che cos’è l’ossido nitrico?
  • Prima descrizione nel 1979 come tra i più potenti rilassanti della muscolatura vascolare periferica.
  • Molecola di segnale, trasmettitore, in animali e piante.
  • E’ neurotrasmettitore, vasodilatatore (agente ipotensivo) e battericida.
  • Nell’ambiente è annoverato tra gli inquinanti.
  • E’ il primo gas descritto come un messaggero di informazioni biologiche.
  • E’ rilasciato in modo continuo nel torrente circolatorio in quantità picomolari in risposta alla turbolenza, regola l’omeostasi del tono e della pervietà vascolare.
la struttura e la natura dell ossido nitrico
La struttura e la natura dell’ossido nitrico
  • L’ossido nitrico a un radicale libero diatomico formato da un atomo di ossigeno ed uno di azoto
  • E’ liposolubile e piccolissimo per un veloce passaggio tra le membrane cellulari
  • Corta emivita, viene degradato o agisce in pochi secondi (2-3sec)
  • La sua forma naturale è un gas

N

O

la sintesi dell ossido nitrico
La sintesi dell’ossido nitrico
  • Precursore: L-arginina
  • Reazione catalizzata dal nitric oxide synthase (NOS)

COO-

COO-

COO-

+ O2

NO

+H3N

C

H

+H3N

C

H

+

NADPH

NAD+

+H3N

C

H

(CH2)3

(CH2)3

(CH2)3

NOS

NOS

NH

NH

NH

+

C

NH2+

C

N

OH

C

H

H2N

H2N

O

NH2

Arginina

N-w-Idrossiarginina

Citrullina

quanti tipi di nos
Quanti tipi di NOS
  • NOS I
    • Neuroni centrali e periferici
    • Ca+2 dipendenti, usata per la comunicazione neuronale
  • NOS II
    • Molte cellule nucleate, perticolarmente macrofagi
    • Indipendente dal Ca+2 intracellulare
    • Inducibile in presenza di citochine infiammatorie
  • NOS III
    • Cellule vascolari endoteliali
    • Ca+2 dipendenti
    • Regolazione del tono vascolare
attivazione delle nos
Attivazione delle NOS
  • Neurotrasmettitori (glutammato su NMDA receptor)
  • Ca++ channels si aprono, afflusso di calcio, contrazione
  • Attivazione della calmodulina, che attiva NOS
  • NOS produce NO, decontrazione
  • Le NOS, nelle cellule endoteliali,nei polmoni e nei neuroni, usano NADPH e O2 come cosubstrati
    • Le NOS catalizzano una ossidazione a 5 eletroni dell’arginina a NO e L-citrullina usano NADH come fonte di elettroni
    • Le NOS producono NO in risposta all’aumentodi calcio ionizzazto intracellulare
slide12

Http://www.kumc.edu/research/medicine/biochemistry/bioc800/sig02-06.htmHttp://www.kumc.edu/research/medicine/biochemistry/bioc800/sig02-06.htm

slide14

Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico

Stimulated nerve releases acetylcholine

slide15

Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico

Acetylcholine binds to receptors on endothelial cells

Endothelial cell

slide22

Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico

Relaxation of smooth muscle

GTP

cGMP

NO

Arg

azione dell ossido nitrico
Azione dell’ossido nitrico

Il Dott. Jonathan Stamler della Duke University descrisse le virtù dell'ossido nitrico come segue: 

“Fa tutto, dappertutto. Non si può citare una risposta cellulare importante o effetto fisiologico in cui l’arginina, (dalla quale deriva l'ossido nitrico) non sia implicata...

È coinvolta nei cambiamenti del comportamento nel cervello, rilassamento delle vie aeree, battito del cuore, dilatazione dei vasi sanguigni, regolazione del movimento intestinale, funzione delle cellule del sangue, sistema immunitario e, persino, nel movimento degli arti”. 

slide24

Kass, D. A. et al. Cardiovasc Res 2007 75:303-314;

doi:10.1016/j.cardiores.2007.02.031

qual il ruolo dell ossido nitrico nel corpo umano
Qual è il ruolo dell’ossido nitrico nel corpo umano?
  • 5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti)
    • Sistema nervoso
    • Apparato cardiovascolare
    • Sistema muscolare
    • Sistema immunitario
    • Apparato digestivo
qual il ruolo dell ossido nitrico nel corpo umano26
Qual è il ruolo dell’ossido nitrico nel corpo umano?
  • 5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti)
    • Apparato digestivo
  • L’ossido nitrico è coinvolto nel rilassamento adattativo e promuove lo stretching dello stomaco in risposta al riempimento
    • Quando lo stomaco diventa pieno, i recettori di parete regolano il rilassamento (ed in definitiva il tono) delle cellule muscolari lisce di parete attraverso la produzione di ossido nitrico da parte dei neuroni
qual il ruolo dell ossido nitrico nel corpo umano27
Qual è il ruolo dell’ossido nitrico nel corpo umano?
  • 5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti)
    • Sistema immunitario
  • Le NOS II producono NO utilizzato nella reazione di difesa
  • Tale attivazione è Ca+2 indipendente
    • La sintesi avviene specificamentre nei macrofagi
    • NO è un potente inibitoredella replicazione virale ed è un battericida
qual il ruolo dell ossido nitrico nel corpo umano28
Qual è il ruolo dell’ossido nitrico nel corpo umano?
  • 5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti)
    • Sistema nervoso
  • Neurotrasmetitore atipico, agisce sull’inibizione della contrazione delle cellule muscolari lisce, il rilassamento adattativo e la vasodilatazione localizzata.
  • Ritenuto giocare un ruolo importante nella memoria a lungo termine.
  • Ritenuto coinvolto nello sviluppo di un carattere aggressivo.
  • Modula la percezione del dolore: l’ossido nitrico è tra i mediatori dell’azione morfina e ossicontina!!
qual il ruolo dell ossido nitrico nel corpo umano29
Qual è il ruolo dell’ossido nitrico nel corpo umano?
  • 5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti)
    • Apparato cardiovascolare

Vasodilatatore rilasciato in risposta a Acetilcolina e bradichinina e incrementodelflusso ematico

Effetti estremamente localizzati e brevi

L’ossido nitrico partecipa agli scambi gassosi tra emoglobina e cellule (Hb è vasocostrittore, il ferro spazza NO, NO è protetto dai gruppi cisteinici quando O2 si lega all’Hb, durante la cessione di O2, NO dilata localmente i vasi per facilitare gli scambi gassosi, l’eccesso di NO è sequestrato dalla carbossiHb)

Antiaggregante piastrinico e leucocitico

qual il ruolo dell ossido nitrico nel corpo umano30
Qual è il ruolo dell’ossido nitrico nel corpo umano?
  • 5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti)
    • Sistema muscolare

L’ossido nitrico inibisce la contrazione delle cellule muscolari lisce

  • Ca+2 è rilasciato dal lume vascolare e attiva NOS
  • NO è sintetizzato dalle NOS III nelle cellule endoteliali vascolari
  • Questo comporta l’attivazione della guanylyl cyclase che produce cGMP
  • Un incremento del cGMP causa l’attivazione delle pompe del Ca+2, che riducono le concentrazioni del Ca+2 intracellulare
  • Rilassamento muscolare
ossido nitrico e disfunzione erettile

Ossido nitrico e disfunzione erettile

Ma che cos’è la disfunzione erettile?

slide32

DISFUNZIONE ERETTILE (DE)

-DSM-IV: “persistente o ricorrente incapacità di ottenere o mantenere una erezione peniena adeguata per il completamento della attività sessuale”

DSM-IV, American Psychiatric Association, 1994

-NIH Consensus Development Panel on Impotence: “inabilità ad ottenere o mantenere una erezione adeguata per una soddisfacente attività sessuale”

NIH Consensus Developmente Panel on Impotence, JAMA 1993, 270:83

slide33

D. E. : EPIDEMIOLOGIA

Prevalenza di DE in Italia, in 2010 uomini, suddivisi per fascia di età

slide34

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

58.3

50.7

42.5

26

Pop. Generale Ipertesi DiabeticiCardiopatici

MMAS: Incidenza di DE nuovi casi/anno/1000 maschi

Derby CA, Urology, 56:302, 2000

slide35

Cardiopatia

2x

Ipertensione

1.5 - 2x

3 - 4x

Diabete

Depressione

2 - 3.5x

Sintomi urinari

1.5 - 2x

Disoccupazione

2x

Basso HDL-C

4x

Fattori di rischio per DE

Laumann EO, et al. J Am Med Assoc 1999; 281: 537-544.

Braun M, et al. J Impot Res 2001; 12: 305-11.

slide36

La disfunzione erettile è frequente, si associa a comorbidità cardiovascolari, condivide la stessa fisiopatologia, dunque è opportuno parlare di …

… disfunzione endoteliale

disfunzione cuore pene
Disfunzione cuore/pene

Cardiopatia

Aterosclerosi

Fumo

Ipertensione

Stress ossidativo

Diabete

Disfunzione Endoteliale

=

Disfunzione rettile

Ischemia cardiaca

slide39

Fisiologia dell’erezione

1. Stimolo

dell‘erezione

2. Iniziazione

neuronale

4. Rilassamento dellamuscolatura liscia

cGMP

3. Attivazione

cellulare

slide40

Nat Rev Drug Discov. 2006 Aug;5(8):689-702. Sildenafil: from angina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond. Ghofrani HA, Osterloh IH, Grimminger F.

fisiologia dell erezione
Fisiologia dell’erezione
  • Rilassamento sfinteri arteriolari penieni
  • Aumento del flusso arterioso
  • Riempimento dei corpi cavernosi
fisiologia erezione
Fisiologia erezione
  • Strozzatura delle vene subtunicali emissarie (meccanismo veno-occlusivo)
  • Erezione persistente – coito
fisiologia erezione46
Fisiologia erezione
  • Ejaculazione
  • Scarica adrenergica
  • Spasmo sfinteri arteriolari
  • Riduzione afflusso arterioso
  • Apertura vene emissarie
  • Detumescenza
  • Flaccidità
slide47

Farmaci

Neurogena

Vascolare

Psicogena

Cavernosa

Endocrina

Malattie

sistemiche

D. E. : CLASSIFICAZIONE

  • PSICOGENA
  • ORGANICA
  • MISTA

Visione esemplificata

slide48

Azione sinergica sul cardiovascolare e muscolare dell’ossido nitrico

Il rilascio di NO dai nervi cavernosi autonomici nel pene determina vasodilatazione ed erezione.

L’inibizione della degradazione del mediatore della vasodilatazione cGMP ad opera dei farmaci inibitori delle fosfodiesterasi 5 determina prolungamento del tempo di erezione

slide49

Azione sinergica sul cardiovascolare e muscolare dell’ossido nitrico

Il rilascio di NO dai nervi cavernosi autonomici nel pene determina vasodilatazione ed erezione.

L’inibizione della degradazione del mediatore della vasodilatazione cGMP ad opera dei farmaci inibitori delle fosfodiesterasi 5 determina prolungamento del tempo di erezione

slide50

Nat Rev Drug Discov. 2006 Aug;5(8):689-702. Sildenafil: from angina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond. Ghofrani HA, Osterloh IH, Grimminger F.

slide51

Gli inibitori della fosfodiesterasi nel trattamento della disfunzione erettile – Chi sono?

O

C

H

3

N

H

N

O

O

N

S

N

N

O

H

N

O

H

C

CH3

3

C

H

N

3

C

H

Sildenafil

3

N

N

H

H

O

O

C

H

3

H

N

O

O

N

N

S

N

N

O

H

C

N

O

3

O

C

H

3

Tadalafil

C

H

Vardenafil

3

slide52

Gli inibitori della fosfodiesterasi nel trattamento della disfunzione erettile – Sono efficaci?

  • 80% totale (placebo 20%)
  • Depressione—76%
  • Cardiopatia ischemica—75%
  • Ipertensione, in terapia—70%
  • Diabete—45-55%
  • Lesione spinale—50-80%
  • Chirurgia prostatica—40-80%

Non associare a nitrati

slide53

Gli inibitori della fosfodiesterasi nel trattamento della disfunzione erettile - Conclusioni

  • Gli inibitori della fosfodiesterasi tipo 5 (PDE5i) sono il trattamento di prima scelta per la DE
  • I PDE5i sono molto efficaci (75-80% dei casi di DE) e sono un trattamento sicuro
slide54

Gli inibitori della fosfodiesterasi nel trattamento della disfunzione erettile - Conclusioni

3. Il Vardenafil è molto simile al Sildenafil; Tadalafil ha un profilo farmacocinetico peculiare

4. I “non-responders” ai PDE5i rappresentano un problema ancora aperto la cui causa può essere varia (androgeni, polimorfismo geni specifici, disfunzione endoteliale, organicità, inadeguata informazione, etc.)

world wide web
..... World Wide Web

Virgilio

  • 967.000 siti con nitric oxide
  • 150.000 siti con nitric oxide drugs
  • 50.300 siti con nitric oxide erectile

Pubmed

  • 87.583 citazioni
  • 11.646 reviews
in internet dicono che

http://www.anagen.net/

Una lista di alcuni dei benefici scientificamente dimostrati dell'ossido nitrico derivato dall’arginina potrebbe essere la seguente:

- potrebbe aumentare l'energia, la vitalità ed il senso di benessere

- assicurerebbe il flusso sufficiente di sangue al cervello

- contribuirebbe a potenziare la memoria a lungo termine

- agirebbe da vasodilatatore riducendo il rischio di attacchi cardiaci

- distenderebbe i vasi sanguigni e riduce la pressione sanguigna riportandola a valori normali. È stato usato come ipotensivo naturale e non ha effetti  collaterali

- l'arginina stimolerebbe il rilascio dell'ormone della crescita, che potrebbe ricostruire la pelle, le fasce muscolari e gli organi interni

- aumenterebbe il flusso di sangue nei genitali di uomini e donne. Potrebbe ristabilire la funzione erettile anche dopo un periodo prolungato di impotenza con un uso prolungato potrebbe contribuire a guarire le lesioni dei vasi sanguigni che causano impotenza, aumentando la fermezza e la durata delle erezioni

- nelle donne l'arginina sosterrebbe la funzione della vagina e degli organi genitali durante il sonno, ossigenando  e mantenendo le funzioni a livelli ottimali

- il sistema immunitario utilizza ADNO per distruggere i batteri, i virus e le cellule cancerogene

- potrebbe aumentare la massa  muscolare ed ossea

- potrebbe ridurre l’adipe corporeo

- regolerebbe il tono delle vie aeree  e può impedire o alleviare l'asma

- controllerebbe la secrezione dell'insulina  nel pancreas e può ridurre il rischio di diabete

- potrebbe abbassare il tono rettale ed alleviare le emorroidi

- contribuirebbe al controllo dei radicali liberi

- abbasserebbe il colesterolo totale ed il colesterolo “cattivo” LDL, lasciando immutati i valori di colesterolo “buono” HDL

- ridurrebbe il rischio di danni cardiovascolari anche se il colesterolo è significativamente elevato - riducendo gli effetti tossici dei grassi

- potrebbe avere un ruolo nel migliorare le funzioni mentali nella malattia di Alzheimer e nella Malattia di Parkinson

- potrebbe contribuire a guarire ed invertire il danneggiamento delle arterie del cuore, cervello o qualunque altro tessuto del corpo

In internet dicono che ....

nuove idee sull ossido nitrico
Nuove idee sull’ossido nitrico
  • Approfondire il suo ruolo nello sviluppo neuronale
  • Comprendere il meccanismo di azione inibendo le differenti NOS
  • Diazeniumdiolati come farmaci che aumentano il rilascio di NO
  • Eccessivo NO come causa di danno cerebrale dopo ictus
  • ....