HISTAMINE ET ANTIHISTAMINIQUES H1

1. HISTAMINE ET ANTIHISTAMINIQUES H1

2. L’ HISTAMINE L’histamine est un médiateur qui intervient: - dans la sécrétion gastrique - dans la régulation de la vigilance - et dans certaines manifestations allergiques L’histamine est habituellement qualifiée d’  «hormone locale » ou de « substance autacoïde », c’est aussi un neuromédiateur (elle présente dans les neurones du SNC)

3. CH2CH2NH2 CH2CHNH2 COOH N N N N Structure chimique et Métabolisme L’histamine est une imidazole-éthylamine. Elle provient de la décarboxylation de la L-histidine sous l’influence de la L-histidine décarboxylase, enzyme inductible, présente dans tous les tissus synthétisant de l’histamine. Histidine Histamine

4. Distribution Dans tous les tissus de mammifères, les plus riches étant le poumon, le foie et la peau. Dans les tissus, ce sont les mastocytes qui renferment les plus importants stocks d’histamine, dans le sang circulant, ce sont les basophiles. Sa synthèse est lente, après une déplétion brusque, il faut plusieurs semaines pour la reconstitution des stocks. Dans la cellules gastrique et le système nerveux, le renouvellement de l’histamine est rapide car elle est libérée continuellement.

5. Libération dans l’organisme Allergie ou anaphylaxie: L’histamine est libérée lors de réactions antigène-anticorps à l’extérieur des mastocytes ou des basophiles et également sous l’influence de médicaments ou produits toxiques. Au niveau du système nerveux centrale: La régulation de la libération d’histamine au niveau des synapses du système nerveux central est mal connue, mais on sait que l’activation des récepteurs H1 présynaptiques l’inhibe.

9. Catabolisme Hors de la cellule, subit une inactivation par transformation biochimique soit par désamination oxydative sous l’effet de la diamine oxydase, soit par N-méthylation sous l’effet de la N-méthyl transférase. Une partie se fixe sur les globulines plasmatiques.

10. Effets et récepteurs 2 types de récepteurs histaminiques postsynaptiques: H1 et H2, des récepteurs H3 présynaptiques, présents dans le cerveau et des récepteurs H4 décrits plus récemment. Effets H1: a) contraction des fibres lisses (bronchiques et digestives), par l’intermédiaire des protéines G qui activent la phospholipase C conduisant à une augmentation du Ca2+ intracellulaire. b) une vasodilatation capillaire, par libération de monoxyde d’azote. c) par effet central, une augmentation de la vigilance: inhibition de cet effet stimulant par les anthistaminique H1 qui traversent la barrière hémato-encéphalique.

11. Effets H2 parl’intermédiaire de l’AMPc entraîne: a) une augmentation de la sécrétion gastrique d’acide chlorhydrique. b) une stimulation cardiaque: effets inotropes et chronotropes positifs. c) une vasodilatation d) un effet bronchodilatateur faible e) une inhibition possible de la libération de prolactine

12. Récepteurs de l’histamine   GTP  Gq Gs Gi/o Gi/o H1 Ca2+/NOS/cGMP PLA2 H2 AC H3 AC (inhibition) PLC MAPK H4 AC (inhibition) MAPK

13. Effets de l’Histamine H1 H2 Ralentissement de la condu- ction auriculo-ventriculaire Inotrope positif Chronotrope positif cœur Dilatation Coronaires: constriction Dilatation Coronaires: dilatation vaisseaux Fibres lisses Contraction Relâchement Sécrétion gastrique Augmentation de la sécrétion de HCl Augmentation de la perméabilité capillaire Effet immunorégulateur probable Allergies Stimulation de la vigilance Diminution de l’appétit Hyperpolarisation cellulaire SNC

15. Médicaments « histamine-like » Le seul histaminergique commercialisé est: la bêta-histine. C’est un faible agoniste H1, utilisé pour ses propriétés vasodilatatrices dans le traitement des syndromes de Ménière (vertiges, acouphènes, surdité). C’est aussi un antagoniste H3 Bétahistine SERC Cp 8 mg, Extovyl, Lectil) Le bétazole, agoniste H2 utilisé comme réactif pharmacologique, non commercialisé en tant que médicament.

16. Histamino-libérateur: provoque une libération d’histamine endogènes pouvant être à l’origine de manifestation pathologiques. Médicaments inhibiteurs de la synthèse d’histamine: Inhibition de l’histidine – décarboxylase, au moyen de la tritoqualine (traitement et prévention des manifestations allergiques variées.

17. Médicaments antihistaminiques H1 Il s’agit d’une classe de médicaments. Ce sont des inhibiteurs des récepteurs de l’histamine situés sur la membrane cellulaire. Découverte de médicaments capables d’ antagoniser les effets de l’histamine a été faite en 1937. 1942: Premier antihistaminique commercialisé en France, l’ Antergan Les antihistaminiques H1 sont utilisés depuis plus de 50 ans dans le traitement de diverses manifestations d’origine allergique.

18. Classement En fonction de leur ancienneté et de leur effet sur la vigilance: les anciens, les sédatifs, et les nouveaux, non sédatifs Soit en fonction de l’existence ou non d’un effet parallèle atropinique. Anti H1 sédatifs: les anciens antihistaminiques commercialisés sont, la prométhazine, l’alimémazine, la dexchlorphéniramine, la bromphéniramine, la buclizine, la carbinoxamine et la doxylamine. Ils sont sédatifs et provoquent une somnolence qui peut être gênante. Anti H1 non sédatifs: les deux premiers antihistaminiques sans effet sédatif commercialisés ont été la terfénadine et l’astémizole. Ont été retirés du marché car à l’origine de troubles de la conduction cardiaque.

19. Relation structure-activité Une des premières relations structures-activité qui aient été étudiées. Ils comportent toujours une chaîne latérale identique (ou analogue) à celle de l’histamine, le reste de la molécule peut avoir des structures très variées, généralement cycliques.

20. CH2CH(CH3)N(CH2)2 N S Prométhazine = PHENERGAN

21. Effets Inhibe d’une manière non compétitive les effets H1 de l’histamine. Inhibe les effets vasodilatateurs et l’augmentation de la perméabilité capillaire à l’origine des réactions oedémateuses. Ils ne s’opposent pas aux réactions antigène/anticorps, ni à la libération d’histamine. Absence d’action sur la sécrétion d’acide gastrique. Les effets antagonistes peuvent être surmontés par une libération localisée très importante d’histamine (bronchospasme). Actions complémentaires: sur le SNC = sédation et stimulation suivant les sujets et les doses.

22. Utilisation thérapeutique Les anti H1sont utilisés pour: traitement symptomatique de diverses manifestations allergiques cutanées (urticaire) ou muqueuses (rhinite, rhume des foins, conjonctivite). Peu efficace dans l’asthme. Insuffisants à eux seuls pour traiter un choc anaphylactique ou un œdème du larynx, ils pourraient les prévenir. Prescrit avant une anesthésie générale: prévention du bronchospasme Migraines allergiques, intolérances alimentaires etc.…

24. Antihistaminiques H1 à usage local Utilisés sous forme de collyre , solutions nasales ou crème Collyres: l’azélastine: ALERDUAL* Solution nasale: l’azélastine:ALLERGODIL* Préparation dermatologique: Prométhazine: PHENERGAN*

25. Métabolisme Tous les anti H1 ont une bonne résorption digestive et leur action apparaît une heure après la prise, pour se prolonger 6 heures ou plus. Leur diffusion se fait plus ou moins bien dans le SNC, les plus sédatifs diffusent bien dans le cerveau. Ont un métabolisme hépatique prédominant, avec parfois un effet de premier passage important. Il existe des préparations injectables.

26. Effets indésirables L’effet le plus commun: sédation et somnolence, mise en garde contre la prise simultanée d’alcool et autres médicaments dépresseur de la vigilance. Manifestations neuro-psychiques: lassitude, incoordination motrice, acouphènes, nervosité, agitation tremblements, euphorie. Effets parasympatholytiques: bouche sèche, tachycardie, rétention d’urine. Effets Digestifs: nausée, vomissements, anorexie. Accidents sanguins: leucopénie, anémie hémolytique. Troubles du rythme cardiaque Origine de phénomène de sensibilisation: surtout dans le cas de préparation cutanées. Chez la femme enceinte:risque d’effets tératogènes Association médicamenteuses à éviter